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医学教育 特发性醛固酮增多症的治疗进展 2012-09-25 15:50来源：中华内分泌代谢杂志 作者：蔡 剑飞 等 特发性醛固酮增多症(idiopathic aldosteronism，IHA)是一种双侧肾上腺皮质球状带 增生导致的疾病，临床主要表现为低肾素、高醛固酮性高血压合并低血钾的症候 群。该病是醛固酮增多症的常见病因，约占60%。目前，IHA在我国治疗方法单 一，主要采取以螺内酯为主的内科治疗；但因长期应用螺内酯不良反应较大，所 以多数患者生活质量下降明显。 近年来，伴随多种新药相继研发，IHA治疗手段更加多样化。因此，选择合适的 药物、平衡控制血压与药物不良反应之间关系、提高患者的生存质量成为IHA临 床治疗重点。 一、药物治疗 1醛固酮合酶抑制剂：醛固酮合酶抑制剂是一种特异性阻断醛固酮合酶的芳香化 酶抑制剂。该类药物可通过干扰醛固酮合酶，直接减少醛固酮生成，从而降低高 醛固酮血症对机体造成的影响。但并非所有芳香化酶抑制剂可特异性抑制醛固酮 合酶，研究证实多数芳香化酶抑制剂对肾上腺皮质激素合成均具抑制作用。目前 通过人体肾上腺肿瘤细胞体外实验已证实常见药物如FAD286、法倔唑等能有效 抑制醛固酮分泌，抑制率最高可达729%；但与此同时，药物对皮质醇和雄烯二 酮分泌抑制率同样也分别高达57 8%和45%纠。因此，大部分芳香化酶抑制剂特 异性较差，仅LCI699被证明可用于治疗醛固酮增多症。 LCI699 结构与 FAD286 类似，其通过拮抗CYP1182表达，抑制醛固酮合酶，直接降 低血浆中醛固酮浓度。Amar等给予14例醛固酮增多症使用LCI699，发现所有受 试者在服药4周后血钾均恢复正常；13例收缩压平均下降10mmHg (1mmHg=0.133kPa)； 同时该研究证实血浆醛固酮和肾素改变与药物剂量呈正比。 在2周小剂量干预研究(1mg/d)中，68%受试者卧位血浆醛固酮由服药前540pmol/L 降低至 171pmol/L； 当药物剂量增加至2mg/d时，75%受试者血浆醛固酮可进一步 降低至133pmol/L。但不同于其他芳香化酶抑制剂，该实验中受试者服药前后基础 皮质醇均无明显差异，仅当受试者采用大剂量时，血浆11-去氧皮质醇浓度最高 可大于基础值14倍;提示LCI699可能对皮质醇前体及ACTH依赖性合酶造成影响， 长时间应用可能抑制皮质醇生成。在另一研究中，Calhoun等随访了 363例接受 LCI699治疗的醛固酮增多症患者，发现所有受试者在药物干预8周后均未出现明 显皮质功能减退。因此目前看来，LCI699可改善IHA临床症状与实验室指标，皮 质功能减退等不良反应发生率低，但长期使用疗效和不良反应不确切。醛固酮合 酶抑制剂将在今后IHA治疗中发挥巨大作用。 2醛固酮受体拮抗剂：依普利酮是一种高选择性醛固酮受体拮抗剂，他在螺内酯 的结构基础上进行改造，用甲酯基取代螺内酯的7a-乙酰硫基并增加了 9a，11a- 环氧桥键，在增强药物对醛固酮受体的特异性的同时降低药物与黄体酮受体和雄 激素受体的亲和力。另外该药物也可通过增加内皮组织衍生的松弛因子，抑制肾 素-血管紧张素-醛固酮系统元件和氧化应激从而降低高盐诱导的高血压。目前该 药已在美国和日本等地区用于治疗高血压，中国大陆尚未批准使用。 由于依普利酮在体内半衰期仅4?6h，且代谢产物活性较低，因此临床多采用每 天2次口服。研究者证实，当依普利酮用量达到200mg/d时，多数患者服药后血 压改善明显并表现出良好的耐受性；而采用小剂量（＜50mg/d）则无法控制患者 血压。一项研究选取70例高血压合并低血钾的成年醛固酮增多症患者（未区分 IHA和单侧醛固酮腺瘤）给予依普利酮（100?300mg/d），随访16周后，3例受试 者因血压控制不良退出研究，剩余受试者收缩压和舒张压用药后平均降低 9.9mmHg、5.6mmHg。 同时对比服用螺内酯（剂量75 ?225mg/d） 受试者，发现依普 利酮与螺内酯降压能力相似，但依普利酮改善受试者血浆肾素活性以及血浆醛固 酮的能力明显差于螺内酯。 依普利酮与螺内酯在IHA中对比数据较少。一项小样本的前瞻性、随机性、单盲 研究评估了 34例IHA患者，82 4%的受试者在使用依普利酮（19例）后血压降至 140/90mmHg以下，与螺内酯组（15例）结果无统计学差异；两组受试者高血钾的 发生率也无区别。但有2例患者在服用螺内酯后出现乳房发育，依普利酮组未出 现乳房发育。因此，IHA患者长期使用依普利酮可在有效控制血压的同时尽可能 避免诸如男性乳房发育等醛固酮受体拮抗剂相关不良反应。值得注意的是，有研 究报道即便使用大剂量（100?300mg/d）依普利酮，男性乳房发育发生率依然较 低（4.5%），实验证实仅9%男