含硫小分子药物的合成及应用.docVIP

含硫小分子药物的合成及应用 含硫化合物往往表现出不同的生物活性，在医药工业中具有重要的应用价值, 含硫药物主要包括以下几类结构：磺胺类、硫醚类、砜类、青霉素类及其衍生物等。 磺胺类药物 ? 在药物化学发展史上，磺胺类药物自上世纪30年代首次出现以来一直是新药的主要成分，磺胺类是最早应用的抗生素类药物，然而抗生素并不是磺胺类药物的唯一用途，例如环噻嗪是利尿剂和降压药，最初由礼来公司于1963年引入美国。 磺酰胺的最传统合成路线通过加成-消除过程直接形成N-S键，其中磺酰氯是这类反应中常见的底物，它与芳胺或烷基胺反应，得到相应的磺酰胺。 除此之外，可采用金属(Cu/Fe)催化的磺酸钠与胺反应，制备磺酰胺。 硫醚类药物 ? 硫醚是含硫药物的第三大代表性结构，典型的药物包括西咪替丁(cimetidine)、硫乙基哌嗪(thiethylperazine)、培高利特(pergolide)等。 形成C-S键的传统方法通常在极性溶剂(如HMPA)中，高温条件下反应。例如1978年，Migita和同事首次报道了Pd(0)催化的芳基碘化物/溴与硫醇的交叉偶联反应，得到了相应的硫醚。 目前合成硫醚的代表性工作，是Hartwig在2006年报道的一种方法，在Pd催化剂和配体作用下，由芳基卤化物和三氟甲磺酸酯与硫醇偶联，得到硫醚。 砜类药物 ? 砜类结构应用较为广泛，常见于多个治疗领域的药物中。 砜类结构最常见的制备方法是硫醚的氧化，然而氧化条件的选择需要考虑到对氧化剂敏感官能团的存在。 一个突破性的制备方法是Willis报道的，以DABSO为S源，在钯催化条件下，芳基卤化物转化为相应的亚硫酸铵，亚硫酸铵与卤代烃反应可以顺利转化为砜。 青霉素类药物 ? 青霉素是一类含有硫原子的抗生素，在抗梅毒、葡萄球菌和链球菌感染等方面发挥着重要作用。尽管某些种类的细菌对青霉素有抗药性，但它们仍然是治疗易感细菌（通常是革兰氏阳性细菌）引起的细菌感染的常用药物。 青霉素是某些种类青霉的次生代谢产物，在真菌生长受到干扰抑制时形成。青霉素的大规模生产主要以生物合成和半合成为主。 上述是目前最常见的几种含硫结构，包括磺胺类、硫醚类、砜类、青霉素类等核心骨架结构药物介绍，此外其他含硫结构，如噻吩和噻唑，也常见于药物分子中。 参考文献：Curr Top Med Chem. 2016 ; 16(11): 1200