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苹果酸舒尼替尼

1研发概况

苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate)是由美国辉瑞公司开发的一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂(TKIs)，商品名为索坦(sutent)，分别于2006年1月和2007年1月由美国FDA和欧洲EMEA批准上市。为口服硬明胶胶囊制剂，用于治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)和晚期肾细胞瘤(ARCC)［1］。

2003年8月28日，美国辉瑞公司对苹果酸舒尼替尼首先申请了世界专利［2］(WO2003/070725)，随后又申请了俄罗斯专利(RU2004/124711)、中国专利(CN1671693)、澳大利亚专利(AU2003/216282)、墨西哥专利(MXPA2004/006992)以及加拿大专利(CA2475455)等，对该化合物及合成方法进行了保护。Sutent最先于2006年1月由美国FDA批准在美国上市，2006年7月31日在英国上市，2007年1月18日欧盟批准苹果酸舒尼替尼作为MRCC的治疗药物，它是第一个被欧盟批准的MRCC一线用药，也是第一个能够选择性地针对多种酪氨酸激酶受体的新型靶向药物。它结合了抗肿瘤血管形成机制和直接抗肿瘤机制，而且又无常规化疗所造成的毒副反应。截止到2006年10月1日，该药品的销售额为1.15亿美元，所以该药被业界广泛看好。

图1苹果酸舒尼替尼分子式

2合成工艺

苹果酸舒尼替属新型的多靶点TKIs，是在研究SU5416(VEGFR选择性抑制剂)和SU6668(PDG2FR选择性抑制剂)构效关系的基础上对毗咯环的C24p上的化学基团进行结构修饰后得到的吲哚类化合物。相对分子质量为532.6，25mg?mL-1的水溶液pH值为1.2?6.8。

CAS登记号：341031-54-7，化学名：(2S)-羟基-丁二酸与N-［2-(二乙氨基)乙基］-5-［(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧-3H-亚吲哚-3-基)甲基］-2,4-二甲基-/H-毗咯-3-甲酰胺(1:1)。合成路线为：毗咯化合物(I)在乙醇溶液中，用盐酸脱羧后得到(II)，(II)在二氯甲烷溶剂中，在二甲基甲酰胺和氯氧化磷化下生成(III)，(III)在甲醇溶剂中，用氢氧化钾水解后得到(IV)，(IV)与NN’-二乙基乙烷-1,2-二胺(V)在三乙基胺溶剂中，在二甲基甲酰胺反应得到(B)；5-氟二氢吲哚-2,3-二酮(VI)在水合肼条件下得到(VII)，(VII)在盐酸条件下环合生成(A)；(A)与(B)在四氢毗咯条件下反应得(VIII)，(VII【)在(S)-2-羟基丁二酸条件下反应得到终产物［3］。

3药理作用

RTKs是细胞内信号转导中的关键酶之一，其超家族成员包括VEGFR、PDGFR、c2Kit和Flt3等。RTKs由细胞外的配体结合域和细胞内的催化结构域构成。酪氨酸激酶受体和配体结合后，受体寡聚化并且自磷酸化而激活下游信号通路。该信号传导的级联反应最终促使细胞存活和增殖，如肿瘤细胞通过分泌VEGF和PDGF直接作用于内皮细胞促进血管新生使肿瘤生长、增殖和转移。新的研究表明，同时阻断VEGFR和PDGFR信号通路，可以产生更强的抗血管形成作用［4］,而舒尼替尼可以选择性抑制VEGFR2、PDGFR0、c-Kit和Flt3活性［5?7］。这也正是该药具有显著的抗肿瘤活性和抑制血管形成作用的药理学基础。

苹果酸舒尼替尼是一种能够抑制多种酪氨酸激酶受体的小分子化合物，其中一些受体与

肿瘤生长、病理性血管生成和癌症转移有关，它可以通过抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体、Fms-样酪氨酸激酶-3、集落刺激因子受体I型和神经胶质细胞系衍生神经营养因子受体的酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤细胞生长的血液和营养供应，从而产生抗血管生成和抗肿瘤作用，此外,Sutent还可以直接杀伤肿瘤细胞［8］。

POC1,DMF

CH2C1

图2苹果酸舒尼替尼的合成工艺路线

4药代动力学

苹果酸舒尼替尼口服后在6~12小时达血药浓度峰值。食物对本品生物利用度无影响。本药及其主要代谢物体外血浆蛋白结合率分别为95%和90%。9例肿瘤患者按剂量50mg-kg-1?d-1连续口服28d,d1的中位Cmax为27.7ng?mL-1,d28则为72.2ng-mL-1。

其Tmax约6~12h,AUC0?24h在420?1296ng?h?mL-1范围［8］。在100~4000ng/mL浓度范围内无浓度依赖性。表观分布容积为2230L。在25?100mg剂量范围内，AUC和Cmax与剂量成正性相关。

本药主要经细胞色素