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2023儿童骨骼发育异常矮小：COMP基因变异所致儿童骨骼发育障碍

摘要

儿童骨骼发育异常相关矮小为原发性生长障碍，其特征为骨和(或)软骨异常，还可累及肌肉、韧带和肌腱，常表现为非匀称性矮小。随着分子检测技术的广泛应用，越来越多患者获得了病因诊断，同一骨病可以由不同基因变异引起，且同一基因的不同位点变异可以引起不同骨病。其中COMP基因变异所致的儿童骨骼发育异常常以矮小的主诉来诊，属于罕见病，易误诊漏诊。COMP基因变异可致假性软骨发育不全(pseudoachondroplasia,PSACH)及多发性骨骺发育不良(multipleepiphysealdysplasia,MED)两类疾病。骨龄片可以发现掌指骨和骨骺异常的迹象，但因表型差异大，临床认识不足，早期发现并诊断存在一定困难，该文主要针对COMP基因变异所致儿童骨骼发育异常相关矮小做

论述，旨在加强对该病的认识。

矮小症是儿科内分泌专业门诊常见的疾病[1]。其中有一类患儿为骨骼发育异常所致，且常常累及脊柱和四肢，表现为非匀称性矮小，属于原发性生长障碍大类。2019年国际骨骼发育不良学会根据临床、影像、分子表型将骨骼发育不良分为42类，包含461种疾病，近20年采用分子检测技术，在425种儿童骨骺发育异常疾病中发现了437个致病性基因变异，同一个基因的不同的致病性变异可以引起几种表型，且一种表型可以

由不同基因的变异引起[2-4]。分子检测技术的应用明确了许多儿童骨

骼异常疾病的致病基因，为临床医师进行精确诊断提供帮助，并促进了遗传性儿童骨骼异常疾病重新分类，同时推动临床医师及科研人员在该领域开展相应的研究。其中的COMP基因变异所致的儿童骨骼发育异常报道罕见，常以矮身材为主诉于医院就诊。鉴于临床医生对该病疾病谱并未完全认识,易忽视骨X片的影像学表现而漏诊或误诊为软骨发育不全(ACH)。本文就针对编码软骨寡聚基质蛋白(COMP)的基因变异引起的骨骼发育

异常所致矮小进行论述。

1COMP基因及功能

COMP基因位于19号染色体(19p12-13.1),包含19个外显子和18个内含子基因大小约8.5kbcDNA长度是2471bp[3-5]编码COMP,又称血小板反应素-5,属于血小板反应素蛋白家族(thrombretinproteinfamily,TSP)。COMP是软骨细胞分泌的非胶原细胞外基质糖蛋白，由5个组成相同的糖蛋白亚基构成，每个亚基由1个N端螺旋结构域(N-terminalcoiled-coildomain,NTD)、4个2型类表皮生长因子(EGF)重复序列、7个3型(type3,T3)钙结合重复序列和1个C端球状结构域(C-terminalglobulardomain,CTD)组成。T3重复序列在每个亚基中具有5个高度保守的天冬氨酸残基和两个钙结合位点。COMP在哺乳动物物种的结构上是保守的。功能上，COMP能够与许多其他软骨细胞外基质成分相互作用，包括I型、Ⅱ型、IX型、XI型和XIV型胶原、纤连蛋白和蛋白聚糖。COMP最初是从软骨中分离的，后来发现可在多种组织中表达，如成纤维细胞、肌腱、韧带、滑膜、血管平滑细胞、

肌成纤维细胞、乳腺癌细胞、心肌细胞和活化血小板[5-11]。COMP

具有催化胶原的装配，促进胶原纤维的形成，它与软骨细胞的凋亡、细胞黏附、肢体的发育、器官的形成以及骨骼系统的发育相关[5]。软骨细胞增殖通过COMP的表皮生长因子样结构域与颗粒蛋白-上皮素前体的相互作用而发生。另外，COMP主要在肌腱中与小胶原纤维结合，特别是在纤维的间隙区域，增加了肌腱机械应力的强度。COMP储存在血小板α颗粒中，在血小板活化后释放和合成。COMP还可以通过抑制凝血酶诱导的血小板聚集、活化和撤销以及凝血酶介导的纤维蛋白原切割来结合凝血酶

减缓凝血。

COMP基因变异导致蛋白质错误折叠，引发软骨细胞过早死亡和软骨内骨形成障碍。基因突变可以干扰蛋白质的结构及向细胞外基质输出过程，从而使COMP滞留在生长板软骨细胞的内质网中，构成细胞内基质网络，引起持续的内质网应激和未折叠蛋白质反应。未折叠蛋白质反应通过重新折叠或降解来清除错误折叠的蛋白质，以维持内质网稳态。尽管变异的COMP选择性激活未折叠蛋白质反应，但内质网的清除作用不会发生，导致氧化应激，炎症，使细胞死亡增加和软骨细胞增殖减少，导致生长板软骨细胞过早死亡，限制长骨的生长。此外，COMP通过介导软骨纤维与纤