神经系统退行性疾病的药物治疗及其用药指导.ppt

神经系统退行性疾病的药物治疗及其用药指导;;一、概述;神经退行性疾病(Neurodegenerativedisease，NDD)是一类慢性、进行性神经疾病。严重影响人们生活质量，是与老化相关的疾病。

病变部位和病因虽然各不相同，但大脑特定区域的迟发性神经细胞退行性病变、细胞丧失是它们的共同特征，因此统称为神经退行性疾病。;;;神经退行性疾病的研究进展;不同类型神经退行性疾病的研究进展

AD、PD、HD、ALS等;;一、概述;老年性痴呆症是发生在老年期及老年前期的一种中枢神经系统退行性疾病。出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴呆。

包括阿尔茨海默病〔Alzheimer’sdisease，AD〕、血管性痴呆〔VascularDementia，VD〕以及二者同时存在的混合型痴呆，由于AD发病占老年性痴呆的70%，故又将其称为老年痴呆，简称AD。

曾经有一个时期，65岁以前由于神经系统变性造成的痴呆病例称作早老性痴呆〔preseniledementia〕，即Alzheimer病。65岁以后由于神经系统变性造成的痴呆病例称作老年性痴呆〔seniledementia〕。近年来研究认为早老性痴呆和老年性痴呆两者的病理过程根本上是一致的，总称为Alzheimer型老年性痴呆〔SeniledementiaofAlzheimer’stype,SDAT〕，简称AD。;;临床表现;;AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病有关;β-淀粉样蛋白(Aβ)与AD;1853年德国病理学家Virchow发现，大脑皮层含有一种球状斑，斑的中心是一种细丝样物质，周围是一些不正常的神经突。他认为细丝样物质是一种淀粉样物质，并命名为“Amyloid〞。1907年Alzheimer第一次报告了老年斑是进行性痴呆的病理根底。由此，这种以老年斑为病理特点的进行性痴呆称之为Alzheimer病。

到本世纪80年代，对Amyloid的研究有了突破性进展。1984年，Glenner和Wong从AD患者的脑膜血管壁中首次别离出了Amyloid。他们发现这种物质的三维结构呈β型折叠，从而称“β-Amyloid〞(Aβ)。1985年Masters和Beyreuther从老年斑中心别离出来了一种蛋白质，这种蛋白质与Aβ具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能与相同的抗体结合，从而证实了老年斑中心也是由Aβ组成。;1987年Kang等在21号染色体长臂中段发现了一个基因，它含有Aβ的全部密码，这个基因编码的蛋白被称为Aβ前体蛋白(APP)，由695～770个氨基酸组成，是一种跨膜糖蛋白。

APP有二条代谢途径。原发途径是在α-分泌酶(α-Secretase)作用下，在APP第16位的赖氨酸上进行裂解并产生可溶性的β-APPs，β-APPs具有神经营养和促神经细胞发育作用，可通过降低细胞内的Ca2+浓度起到神经细胞保护作用。

另一条途径是在β-分泌酶(β-Secretase)和γ-分泌酶(γ-Secretase)的作用下裂解产生1-40或1-42个氨基酸的Aβ肽，即Aβ40和Aβ42个氨基酸的Ａβ肽(即Ａβ40和Ａβ42)。;Amyloidprecursorprotein

(APP)anditsmetabolites;用不同的蛋白酶抑制剂可分别阻断Aβ40和Aβ42的生成，提示γ-分泌酶可能有二种不同的形式。γ-40分泌酶是一种半胱氨酸分泌酶；γ-42分泌酶是一种丝氨酸蛋白分泌酶，二者分别产生Aβ40和Aβ42，它们均是神经细胞的正常代谢产物。

在正常情况下脑组织以生成Aβ40为主，而AD时，Aβ42升高。Aβ42是一种不溶性肽，它比Ａβ40更容易导致淀粉样物质的生成。

大量的研究证明，Aβ42增加与AD发病密切相关，主要引起脑组织形成不溶性的淀粉样沉积，即AD特有的病理改变。研究也已证明，Aβ42是淀粉样斑块中的主要成份。;目前已证实，Aβ具有神经毒性作用,通过破坏膜的完整性及增加细胞内离子的渗透性导致细胞损伤。Aβ还可阻滞膜的Na+/K+ATP酶的活性,Na+/Ca2+交换增加，并导致细胞内Ca2+浓度增高。另外，Aβ可使细胞膜磷脂超氧化，从而抑制磷酸化过程并减少ATP的形成及降低细胞内的pH值，最终导致细胞损伤和死亡。

Aβ增高可引起斑块沉积，还可能激活小胶质神经细胞，而触发炎症反响，引起神经退行性变。但在AD情况下，不溶性Aβ过度产生，可造成Aβ生成和吸收、降解之间的平衡产生紊乱，从而促进斑块形成。;Aβ级联效应假说〔Theamyloidcascadehypothesis〕;神经原纤维缠结(NFTs，AD的主要病理改变之一〕--神经元退化的主要原因之一，主要成分