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新生儿呼吸窘迫综合征遗传易感性研究进展2023

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome,NRDS)是因肺表面活性物质(pulmonarysurfactant,PS)不足导致的进行性肺不张。NRDS发病除了与胎龄呈负相关外，还受基因和环境因素相互作用的影响。对双胎的研究显示，校正胎龄、出生体重、Apgar评分和母亲疾病等因素后，遗传因素是NRDS发病的独立危险因素[1]。目前针对NRDS遗传因素的研究主要集中在寻找特异性目的基因和易感基因，了解由遗传决定的该疾病的发生、转归及预后的差异。基因研究以第3代遗传标记——单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)的研究为热点。SNP是生物基因组中最为常见的遗传多态性，可以在任何一个待研究基因的内部或附近提供一系列标记。现对

NRDS遗传易感性的研究进展做一综述。

一、肺表面活性蛋白(surfactantprotein,SP)基因多态性

NRDS最直接的病因是PS分泌不足或功能障碍，造成肺泡表面张力过高，引起通气和换气功能障碍。PS是由磷脂和4种SP构成，SP在PS中所占的含量虽少，但却是PS发挥功能的重要载体。SP包括SP-A、SP-B、SP-C

和SP-D。

1.SP-A:SP-A为最先被发现在肺泡Ⅱ型上皮细胞中强烈表达、含量最为丰富的蛋白。人类SP-A基因位点有2个高度同源的功能基因

SP-A1、SP-A2和1个假基因。其中SP-A1有5个等位基因(6A、6A2、

6A3、6A4、6A5),SP-A2有6个等位基因(1A、1A0、1A1、1A2、1A3、

1A4)。对芬兰人群的研究发现，SP-A1等位基因6A2在NRDS组呈过表达，6A3则呈低表达，SP-A2等位基因1A0也在NRDS组呈过表达倾向，且在胎龄32周时这种关联度更强，提示6A2、1A0为NRDS的易感基因，6A3为NRDS的保护性基因[2]。国内研究也提示，6A2为NRDS

的易感基因[3]。

2.SP-B:SP-B具有促进磷脂膜形成、分布、吸附的作用，其活性和浓度直接决定PS的功能与活性，其基因定位于2号染色体短臂，长度为9500bp,由11个外显子组成。SP-B遗传缺陷新生儿易患NRDS。SP-B遗传缺陷是位于该基因外显子4密码子121的移码突变，其纯合缺失引起SP-B在气道和肺部的缺失以及mRNA在肺部的表达缺失。外显子4上存在包含(CA)n的结构区域的插入/缺失突变，可引起SP-BmRNA表达减少和SP-B的含量降低[4]。外显子7上存在点突变R236C,该突变降低了SP-B的翻译效率，使SP-B含量减少[5]。新近研究还发现了SP-B基因内含子4的

121ins2遗传缺失/插入引起的变异体[6]。

除了SP-B基因突变导致SP-B含量缺乏或减少之外，SP-B基因SNP也是影响SP-B含量的重要因素。-18A/C位点位于SP-B基因启动子的TAAT盒与转录起始点之间，该位点C等位基因比A等位基因能更有效的提高转录活性[7],但-18A/C位点与NRDS的易感性无关联[8]。SP-B1580C/T位点是与NRDS关联研究的又一热点，该位点位于SP-B基因外显子4上，其编码SP-B前体的131位上的苏氨酸并促进129位的天

冬氨酸糖基化。天冬氨酸的糖基化可能影响SP-B的加工折叠和分泌。

1580位点C等位基因是NRDS的易感基因[9-10]。SP-B基因9306位点的AG基因型是NRDS的保护性基因型[11]。各研究报道的与NRDS易感性相关的SP-B基因多态性位点不尽相同，可能与研究人群的种

族、地区分布差异和研究样本的大小有关。

3.SP-C:SP-C是一种疏水性的多肽，参与PS分子膜结构的合成与稳定[12]。人类SP-C基因位于8号染色体上，相对较小，长约3.5kb,并有3.7kb的启动子区域。其基因可编码2个剪接体，分别长为191和197个氨基酸，称为SP-C前体，经过连续的溶蛋白性裂解生成成熟的SP-C多肽[13]。SP-C基因的2个非同义突变SNP[p.T138N(rs4715)和p.S186N