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最新：血友病合并抑制物诊断与治疗中国指南（2023年版）

一、概述

抑制物是血友病患者接受外源性凝血因子vm/ix（Fvm/Fix）输注后产生的

抗FVHI/FIX同种中和抗体。抑制物是血友病治疗过程中最严重、最棘手的

并发症。中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组于

2018年制订了《凝血因子Vin/IX抑制物诊断与治疗中国指南》。此后，又

分别对国内同行和血友病患者进行了抑制物诊治现状的专项调查，结果表

明有关人员对于血友病合并抑制物的认水平有了较大提高，也有不尽如

人意之处。近年的研究揭示了血友病合并抑制物的发病机制，同时新药的

不断涌现也为抑制物患者出血的预防及治疗提供了更多的选择。为进一步

提高对血友病合并抑制物的认识，作到发现及时、处理规范，特制订此指

南供国内同行参考。

二、基本概念

详见《凝血因子VII/IX抑制物诊断与治疗中国指南（2018版）》。

三、推荐等级

根据GRADE方法，本指南推荐等级如下:

1级推荐:相当于指南推荐，代表该推荐对患者的安全性及获益明显高

于风险和负担。1B级：该推荐至少有一项观察性或干预性研究的数据支

持，且该推荐在大多数情况下适用于大多数患者；1C级：该推荐缺乏此

类证据支持，但是仍然对患者的安全或获益很重要。

2级推荐:相当于指南建议，用于表示较弱的推荐，该建议可能会随着

更新证据的出现发生改变。2B级：病例登记或研究数据支持该建议；2C

级：无前述数据支持。

四、FVH/FIX抑制物

（同种抗体）的危险因素

抑制物发生的危险因素包括遗传因素和非遗传因素。

遗传因素主要有疾病严重程度、种族和家族史、基因突变类型等。F8基因

突变类型是最重要的抑制物产生危险因素。与重型血友病A（HA）患者产

生抑制物密切相关的主要突变类型包括大片段缺失、无义突变、22号内含

子倒位，其次为小片段缺失和插入、错义突变等。不同类型的基因突变导

致抑制物产生的风险差异，可能与体内存在FVHI抗原量有关。SIPPET研究

发现，部分无效突变（如大片段缺失）的患者体内仍然能够检测到微量F

vin抗原，总体来说体内不存在FVII抗原的患者抑制物风险较抗原阳性患者

增加3.5倍。有大片段基因缺失或无效突变的血友病B(HB)患者抑制物

发生率高，文献报道分别为33.3%.2.9%O

非遗传因素包括治疗方式、凝血因子输注剂量、首次治疗年龄、高强度因

子治疗、凝血因子产品种类、暴露天数(exposureday,ED)等。按需治

疗与预防治疗的抑制物风险不同，RODIN研究发现，预防治疗的患者在

20ED之后抑制物风险显著降低。FVin浓缩物类型是最有争议的危险因素

之一。SIPPET研究结果提示，基因重组人FVin(rhFVin)抑制物风险是含

血管性血友病因子(vWF)分子的血源性FVDI(plasma-derivedFVID,pdF

Vin)的1.87倍。然而，许多临床研究和Meta分析结果相互矛盾。关于

高强度因子治疗，CANAL研究表明，初次接触FVID超过5d的患者抑制

物产生风险较1〜3d的患者增加3.2倍。RODIN研究表明首次接触FVID

超过3~5d的患者抑制物产生风险增加1.4倍，首次接触FVII5~10d或

超过10d的患者抑制物产生风险增加2倍。手术增加抑制物产生的风险

与高强度因子治疗以及手术过程中炎症反应有关。疫苗接种曾被认为是抑

制物产生的危险因素，但目前的研究并未发现疫苗可导致抑制物风险增高。

重型HA患者抑制物发生率为25%~35%，产生抑制物的患者中36%的F

Vin抑制物发生在前10ED,79%发生在前20ED,96%发生在前50ED,

在75ED后很少有新的抑制物产生。轻/中型血友病患者抑制物发生率随

着ED增加而逐渐增高，在50ED时抑制物的发生率为6.7%，在75ED

后仍然有抑制物产生，到100ED时为13.3%。HB患者抑制物主要产生

于前20ED,且往往出现在2岁之前。来自PedNet研究发现，HB发生

抑制物的中位ED为11（IQR.5-3.5）d,75ED时抑制物发生率为

9.3%0

推荐意见遗传因素是血友病患者抑制物产生最重要的危险因素，建议条

件允许的患者都要进行F8或F9基因检测（1B\

推荐意见对于因为病情需要的