ACQUITY UPLCQDa分析10种磺酸酯类基因毒性杂质.pdfVIP

[应用纪要]

ACQUITYUPLC/QDa分析10种磺酸酯类基因毒性杂质

方红，张晓晓，钟诚，闻颖，钱柯君

沃特世科技(上海)有限公司

应用优势简介

■ WatersUPLC超高效液相色谱仪搭配质谱基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，GenotoxicImpurity，GTI）是指能够直接

检测器QDa分析多种磺酸酯，具有良好的灵或间接损伤DNA，导致基因突变从而诱发癌症的物质。潜在基因毒性的杂质

敏度、准确度和稳定性（PotentialGenotoxicImpurity，PGI）是指从结构上看类似基因毒性杂质，

有警示性结构，但未经实验证明的物质。

■ 一针进样，只需12min，可完成10种磺酸酯

杂质的检测基因毒性杂质主要来自于原料药合成过程中的起始原料、中间体和副产物。

此外，药物合成、储存或制剂过程中也会降解产生基因毒性杂质。基因毒性杂

■ QDa切换阀将高浓度母药切至废液，大大降

低质谱检测器的污染，提高仪器的耐用性质可导致严重临床安全隐患，影响新药的上市时间。近年来，随着基因毒性杂

质相关法规的逐步完善，人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)、欧洲药物

■ QDa质谱检测器，一键启动，15min即可完

管理局(EMEA)、美国食品和药品管理局(FDA)均提出采用“毒理学关注阈值

成抽真空，简单易用

(ThresholdofToxicologicalConcern,TTC)”作为基因毒性杂质的可接受限

度。基因毒性杂质的最大限度是TTC值(1.5µg/天)与药物每日最大服用剂量的

比值。如药物的每日最大服用剂量是100mg，计算结果如下：

基因毒性杂质的限度=1.5µg/100mg=15ppm

由此可见基因毒性杂质的限度很低，而且基因毒性杂质大多化学性质活泼、稳

定性差，这对分析仪器和分析方法提出了很高的要求。

磺酸酯类化合物是常见的基因毒性杂质。临床研究发现磺酸酯能够直接与生

物大分子（DNAs、RNAs及蛋白质）发生烷基化反应，可能会导致DNA的突

变。甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯及甲磺酸异丙酯已被证明具有基因毒性，而其他

具有磺酸基的物质可能存在潜在基因毒性，对人类健康造成威胁。药物合成过

程中，磺酸或磺酰卤类试剂常被用作烷基化试剂和催化剂，还常应用于纯化或

成盐步骤，另外合成反应或重结晶步骤中任何残留醇的存在都可能导致形成

磺酸酯。因此磺酸酯类基因毒性杂质在化药中是比较常见的，如苯磺酸氨氯地

平、氢溴酸西酞普兰、氯沙坦钾、阿瑞匹坦、依那普利等药物都可能含有磺酸

沃特世解决方案酯杂质。所以开发满足法规限度要求的磺酸酯通用检测方法很有必要。

ACQ