药物代谢结合反应.ppt

***************吗啉硝唑在特殊人群的药动学研究GroupParameterMorinidazoleSulfateConjugateGlucuronideConjugateGlucuronideConjugateM0M7M8-1M8-2HealthySubjectsCmax(μg/ml)10.8±1.60.206±0.0490.312±0.1202.66±0.78T1/2(h)5.5±0.76.0±0.55.7±0.63.5±0.4AUC0-t(μg*h/ml)60.8±12.01.71±0.343.28±1.3219.5±4.0CLR(l/h)1.28±0.4740.1±11.617.0±8.910.6±3.1PatientswithSevereRenalImpairmentCmax(μg/ml)11.2±3.61.15±0.512.14±0.8211.1±3.8T1/2(h)7.4±1.210.0±2.629.5±31.622.1±17.6AUC0-t(μg*h/ml)89.5±17.525.8±16.066.9±36.3339±170CLR(l/h)0.350±0.1605.90±4.171.28±1.020.824±0.55117.4倍20.4倍15.1倍1.5倍第62页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三*肾功能不全患者与健康人药动学差异肾功能患者药动学的影响因素第63页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三*吗啉硝唑硫酸结合物M7葡萄糖醛酸结合物M8-1葡萄糖醛酸结合物M8-2吗啉硝唑及代谢物的肾转运研究ZhongK,etal.AntimicrobAgentsChemother,2014,58:4153-4161第64页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三*结合代谢途径葡萄糖醛酸结合硫酸结合乙酰化甲基化氨基酸结合2-芳基丙酸的手性转化谷胱甘肽结合，生成硫醇尿酸第65页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三感谢大家观看第66页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三*******************************************************N-甲基化举例第30页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三*氨基酸结合氨基酸结合的主要底物是苯甲酸和相关的芳香羧酸，例如苯乙酸、苯氧乙酸、苯乙烯酸等在人体，用于结合的主要氨基酸是甘氨酸，但谷氨酸和牛磺酸也可能是辅助因子在鸟类，用于结合的主要氨基酸是鸟氨酸在多数结合反应中，辅助因子被活化；但氨基酸结合是底物被活化，首先与ATP反应生成AMP结合物，然后转化为辅酶A硫酯第31页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三*氨基酸结合的临床意义氨基酸结合活性在新生儿中非常低，曾经发生早产儿代谢酸中毒，源于静脉给药使用的灭菌水中含有少量苯甲醇作为防腐剂苯甲醇在人体内容易代谢为苯甲酸，对于成年人非常安全，因为剂量相对于体重很小，并且成年人容易将苯甲酸转化为甘氨酸结合物在早产儿体内，剂量相对于体重则大得多，并且苯甲酸不能与甘氨酸结合苯甲酸干扰脂肪酸?-氧化，并引起代谢酸中毒认识到这些，排除苯甲醇防腐剂，从而克服了问题第32页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三*氨基酸结合第33页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三*2-芳基丙酸的手性转化许多非甾体抗炎药是2-芳基丙酸的取代物，具有一个手性碳与羧基相连，临床上以外消旋体给药一般而言，这些药物的(S)-对映体贡献了大部分抗炎活性，(R)-对映体可以转化为(S)-对映体，但不发生相反的转化它们的结合是通过与ATP反应，生成AMP酯，后者进一步转化为辅酶A酯，与氨基酸结合类似，但实际上不是结合反应，因为其结果是单纯的构型转化该辅酶A酯经历手性转化，底物包括布洛芬等第34页，讲稿共66页，2023年5月2日，星期三*谷胱甘肽结合在结合代谢中，谷胱甘肽-S-转移酶具有独特的作用GSTs催化谷胱甘肽（三肽）和底物分子的活性亲电部位反应该部位可由代谢生成，或易受亲核攻击分子