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新型口服抗凝血药物全球研究进展

当前我国临床上使用的抗凝血药物主要是肝素类抗凝剂、维生素K拮抗剂，虽然在抗血栓治疗上有较好效果，但存在一定的不足，包括起效慢、治疗范围窄，且均需加强血液监测[1]。因常规抗凝血药物存在的不足，研究人员越发专注于新型口服抗凝血药物的研发，发现Xa因子抑制剂，其中代表药物如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及近期上市的贝曲沙班[2,3]。该类药物的口服、药代动力学活性及药效均可有效预测，受其他药物影响较小，治疗范围宽[4]。我国也相继有新型口服抗凝血药物进入临床（华北制药凝血因子Xa抑制剂：WA1-089）。随着全球新型口服抗凝血药物的上市，未来我国的抗凝血药物市场将逐渐被Xa因子抑制剂占据。

1抗凝血药物流行病学评价

血栓不仅是造成动脉疾病发病和死亡一个主要因素，比如心肌梗死和脑卒中，也是静脉血栓性疾病（VTE）的“罪魁祸首”，比如深部静脉血栓栓塞和肺栓塞。VTE是造成心血管疾病相关死亡的第三大原因，仅次于心肌梗死和卒中，也是肿瘤患者死亡的主要原因之一。抗血栓药物，包括抗凝剂、抗血小板药物以及直接溶栓药物，均可用于血栓形成的预防或急性期的治疗。全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的四分之一，我国每年死于心脑血管疾病的人数为260万人，存活的患者75%致残。在美国、英国、德国等发达国家中，每年大约有2400万名患者会由于心力衰竭、中风、感染、呼吸疾病等紧急状况入院接受治疗。在住院期间，或是出院后，这些患者由于病情的影响，行动往往会受到很大的限制。久躺于病床之上的他们，出现深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的风险会上升。据估计，每年这些静脉血栓栓塞导致的医疗事件超过100万项，并有超过15万人因这种疾病死亡。未来20年是中国老年人口增长最快的时期，预计到2020年，我国60岁以上老年人口将达2.6亿人，占总人口的17.8%，预计2033年前后将达到4亿，平均每年增加1000万，最高年份将增加1400多万。国内外对预防和治疗血栓性疾病药物需求量巨大，2013年全球抗血栓药物市场销售额达235亿美元，预计2018年达259亿美元。在我国，样本城市2015年抗凝血药物市场达30亿元，预计2020年我国抗凝血药物市场将超过100亿元。

2口服抗凝血药物

华法林：

维生素K拮抗剂华法林是50年来首个的口服抗凝药物，广泛应用于血栓栓塞事件的预防，主要是用在肺栓塞，深静脉血栓等静脉系统的血栓疾病，以及房颤，还有换瓣的病人的预防血栓行成。华法林抗血栓效果明确、可靠，但也存在一些缺陷，如治疗窗口窄，需要频繁监测凝血功能，治疗反应个体差异大，容易受食物、药物的影响，起效和失效时间长等。近年来，新型口服抗凝药物(neworalanti-coagulants，NOAC)的出现为抗血栓治疗提供了新选择，NOAC主要包括凝血酶抑制剂(达比加群酯)和凝血因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)[5]。

达比加群酯：

达比加群酯属于β-丙氨酸类凝血酶抑制剂，是一种新型的、合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物。基本原理即凝血酶抑制剂与凝血酶的活化位点结合以抑制凝血酶，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程被抑制，同时活化因子5(FVa)，活化因子8(FVIIIa)，活化因子9(FIXa)，活化因子13(FXIIIa)以及血小板激酶活化受体也被抑制，继而阻断了凝血瀑布网格的最后步骤及血栓形成（见下图）。药物77%以达比加群形式经肾随尿液排泄，4%以达比加群葡糖醛酸苷形式随尿排泄，少量达比加群经细胞色素氧化酶P450系统进一步代谢，肾功能不全患者将显著增加药物血药浓度，而肝功能轻度破坏对药物代谢动力学影响不大[6,7]。

图1?抗凝血药物作用机制图解

利伐沙班：

利伐沙班可以竞争性结合凝血因子Xa位点，生物利用度高。利伐他班在胃内吸收，其代谢途径有两种，1/3以原型的形式通过肾脏代谢，67%在肝脏中经CYP3A4转化为无活性的代谢产物。服用P糖蛋白抑制剂和诱导剂、肝功能异常的患者不宜使用利伐沙班。阿哌沙班通过肝脏代谢，75%通过粪便排出，25%通过肾脏排出。CYP3A4和P糖蛋白抑制剂导致血浆中阿哌沙班浓度升高，此时应该降低阿哌沙班的剂量[4]。肝功能轻度异常时，无需调整阿哌沙班的剂量，中、重度肝功能异常时，不适应用阿哌沙班[8]。

利伐沙班是拜耳处方药领域逐鹿国内心血管治疗的一把利器。2009年6月，利伐沙班获批进入中国市场，用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防。此后陆续有多个适应证在中国获批，2017年4月利伐沙班又获批用于治疗肺栓塞，成为第一个在中国被批准用于肺栓塞治疗的新型口服抗凝药[9]。2017年8月28日，拜耳新型口服抗凝药物