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SPARC与消化道肿瘤

富含半胱氨酸的酸性蛋白(secretedprotein,acidicandrichincysteine，SPARC)，又名骨连结蛋

白(osteonectin)、基底膜40或43K蛋白，是于1981首次被Temine等[1]人发现，作为人和牛

骨的非胶原成分被描述和纯化的，其广泛分布于从线虫到脊椎动物各种类型的组织和细胞，

特别是处于发育及重建中的组织，在病理情况下，它参与肿瘤细胞的发生、发展，能够降低

肿瘤细胞的粘附性、降解细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）、刺激新生血管形成。多

年的研究证实，SPARC在多种消化道肿瘤中表达异常，且与肿瘤的侵袭、转移及临床分期相

关，如食管癌、肝癌、胃癌、胰腺癌及结直肠癌等，因而逐渐受到人们的重视，下面将对

SPARC的研究情况做一综述。

1.SPARC的生物学功能

1.1抗细胞粘附作用

细胞的粘附主要是通过ECM蛋白受体、支撑结构及相关的信号转导复合物之间的相互作用

而形成的。其机制如下：⑴抑制细胞在胶原上的扩展，促进细胞的集聚，指导细胞迁移或增

殖；⑵通过ECM调节细胞外基质与细胞内基质的相互作用，内皮细胞和成纤维细胞等可能发

生形态上的改变，诱导细胞呈圆形，改变细胞骨架元件的分布，以阻滞病灶吸附；⑶使细胞

呈丛状生长，减少与局部细胞间的粘附，促进细胞骨架的重排；⑷提高裂解ECM成分的基质

金属蛋白酶（MMPs）和纤维蛋白溶酶原活化抑制因子（PAI-1）的产量和活性，防止细胞粘

附受体聚集成簇；⑸借助Ca离子结合区域特异性地与m、W型胶原结合，并参与ECM的装

配、更新的钙依赖性的过程；⑹通过提高内皮细胞通透性，来损害其屏障功能，以增加肿瘤

的侵袭力。近十几年来，SPARC蛋白的抗粘附性成为焦点，受到了大家的关注。HeleneSage、

Murphy-Ullrich等实验都证实了，外源的SPARC可使细胞变圆。

1.2调节细胞增殖作用

SPARC是一个潜在的细胞周期抑制因子，可使细胞周期停止在G1期[2]。它是通过与生长因

子的相互作用来调节细胞增殖，如PDGF、bFGF、VEGF。在它们的参与下，SPARC可以抑制

内皮细胞、系膜细胞、成纤维细胞等的增殖。SPARC可与PDGF的二聚体AB和BB结合，改

变了PDGF二聚体结构，从而阻碍PDGF与细胞表面受体的结合，影响PDGF的生物活性，达

到调节细胞的生长的目的；SPARC可以减弱bFGF对内皮细胞的增殖及移动效应[3]。VEGF与

PDGF有20%同源，SPARC与VEGF直接结合，可干扰VEGF与微血管内皮细胞的结合，从而

调节内皮细胞的增殖。

1.3调节组织分化和胚胎发育

国内外研究大量表明：SPARC在组织分化和胚胎发育的过程中有重要作用，主要是通过影响

ECM的组成和生长因子结合来影响细胞分化。SPARC在胚胎中分布广泛，缺乏SPARC的小鼠

可发育基本正常，长到6个月时，才出现了以白内障和晶体囊破裂为特点的眼病[4]。如果在

爪蟾胚胎中注入SPARC，可使迁移的中胚层细胞变圆，最终导致其头部结构不完整（眼睛发

育异常）。最近研究证实，SPARC是斑马鱼耳石正常发育的必须蛋白[5]，以上研究结果充分

说明了，SPARC的正常表达对于胚胎的正常发育来说是必不可少的。

2.SPARC与恶性肿瘤的侵润转移

2.1SPARC在恶性肿瘤中的作用机制

SPARC在大部分恶性肿瘤中呈异常表达，并且与肿瘤的发生、发展、侵袭和转移有密切相关。

其作用机制可以归纳为以下3个方面：(1)抗粘附作用：肿瘤细胞间的黏附作用消失，细胞分

离则是肿瘤侵袭和转移的开始。研究发现，在细胞培养中，外源性的SPARC可以诱导细胞变

圆→减少细胞间的黏附→细胞骨架的重排→促进肿瘤细胞与瘤体的分离→增加肿瘤的侵袭力。

(2)降解细胞外基质——重要步骤。SPARC可以直接抑制基质蛋白质的合成，间接地诱导多种

蛋白酶的合成来降解基质蛋白质，如胶原酶、明胶酶和间质降解酶等，还可以增加内皮细胞

的通透性，损害其的屏障功能。(3)促进血管生成——先决条件，其过程包括基底膜的溶解，

内皮细胞的移动和增殖，血管环的形成以及新基底膜的形成这一系列的过程，是肿瘤发生及

转移中的主要的限速步骤。SPARC的水解产物—铜离子结合肽，能够刺激血管生成和细胞生

长。SPARC