工程菌在疾病治疗领域的发展.docx

工程菌在疾病治疗领域的研究进展

细菌从很多方面影响着人体健康。首先是细菌可以和人体共存，例如在体表和肠道的菌群，数量巨大，种类繁多，而且有些还参与着人体的正常代谢活动，有些有益于人体，有些则会引起感染和炎症。

那些有益的菌群被称为益生菌，很多的乳酸菌就属于益生菌。尽管，在人们的印象中，细菌在很多情况下被认为是引起感染的危险物，然而大多数寄居人体的细菌都是无害的，甚至其中一些可以被人工改造成“智慧的”工程菌，成为治疗不同类型疾病的小能手。随着现代DNA操作技术的进步，人类可以通过改造细菌DNA，从而控制这些细菌来影响人体健康。很多细菌已经被改造来合成人类需要的分子，例如激素，干扰素以及抗体等。因此，细菌还可以被改造成为治疗疾病的良药。

炎症治疗

在炎性肠病的患者中，肠道细胞在模式识别受体和促炎症基因表达会有所改变。这些基因会引发肠道细胞非正常的免疫激活，进而导致慢性肠炎和氧化应激压力增加。许多通过工程改造的细菌（大多数是乳酸菌LAB），通过转基因技术转入了抗炎症细胞因子已经抗氧化酶等基因，能够在肠道中合成这些细胞因子和酶，从而能够减少肠道炎症和氧化应激压力的症状。现在至少有三种工程改造菌通过了临床测试。其中一种Lactococcuslactis（乳酸菌），经过转基因改造能够合成hTFFl（一种短肽）来治疗上皮损伤，这个工程菌可用于化疗和放射性疗法的癌症患者，他们的口腔中会存在黏膜炎，并且通过了一期临床。

自身免疫性疾病

在自身免疫病领域也有了很多利用改造工程菌作为治疗方法的尝试。通过改造的乳酸菌可以使其分泌一种特殊的多肽性抗原。这种类型的工程菌可以通过口服的方式进入体内，可以增强对食物来源的过敏源的耐受性，或者可以增强对醇溶蛋白抗原（脂泻病相关）的耐受性。有趣的是，这种工程菌还能够被用来治疗1型糖尿病。这种类型的糖尿病是一种自身免疫病，因为自身免疫系统将胰腺0细胞识别为抗原病杀死了这些细胞，进而引起胰岛素分泌不足。有些通过增加一种胰岛素前体基因和免疫抑制因子基因的工程菌，能够让患糖尿病的小鼠摆脱糖尿病。

癌症的工程菌治疗尝试

最早尝试使用细菌治疗癌症的案例还是在19世纪末期。有很多研究都发现了，一些厌氧菌（如沙门氏菌、大肠杆菌等）能够在肿瘤中长期存活，可能因为在肿瘤中，没有巨噬细胞等免疫细胞来清除这些细菌，同时这些细菌的复制在肿瘤微环境中并没有减弱。因此细菌可能是一种针对肿瘤的很好载体。在过去的十几年中，特殊处理过的芽孢杆菌卡介苗被用来治疗非肌层浸润性膀胱癌，并且已经成为了标准化的治疗方法。这些细菌可以促进人体自身的免疫系统来杀死癌细胞，其中的具体机制还不清晰。

同时，细菌还可以克服癌症治疗中的很多问题，例如很差的特异性、很低的穿透力，通过改造可以很好地适应肿瘤的微环境。目前，这些工程菌在肿瘤中杀死癌细胞的能力还很弱，很多不同的改造方法和策略都在进行尝试以期达到良好的效果。一些尝试包括，工程菌直接分泌毒素分子或者抗癌药物前体等，还可以通过表达特定的小RNA来沉默掉癌细胞必须的基因。这些尝试的一些通过了临床测试并成为了标准治疗方法，而其他尝试则还停留在临床甚至是动物实验阶段。

代谢紊乱疾病的工程菌治疗

肠道中存在着大量的菌群，这些菌群对人体的健康（营养吸收、代谢等）有着重大影响。有些时候非正常的肠道菌群会引起代谢紊乱。使用适当的工程菌可以减轻这些症状。以肥胖为例，实验已经证明转移肥胖人群的肠道菌群到小鼠会引起小鼠的肥胖。针对肥胖，近期，一种工程改造的大肠杆菌Nissle1917菌株可以表达拟南芥源的NAPE（一种脂类前体分子）。这种分子会在人体小肠表达，会引起减少进食和减少肥胖。通过饮用水进入小鼠体内的这种工程菌，可以让小鼠体重变轻，而没有其他的明显影响。这些工程菌的尝试也没有临床实验，还仅仅停留在实验室和动物模型上。

工程菌可抵抗病毒感染以及细菌性感染

这个领域至今已经有了大量的尝试。策略可以是，分泌毒素，干扰病毒等与宿主细胞的吸附、结合，释放中和病毒的抗体（或者抗细菌因子）。例如，一种链球菌的突变体菌株不能合成乳酸，但是可以分泌一种细菌素，能够杀死几乎所有其他类型的链球菌。将这细菌素基因转入乳酸菌和大肠杆菌，能够在体外杀死具有抗性的链球菌。再例如，詹氏乳杆菌（一种女性阴道的常规菌群）经过改造可以分泌抗

HIV的cyanovirin-N蛋白。这种工程菌在恒河猴的试验中，被证明可以减少63%的HIV感染。

还有一种趋势是，将工程菌融入某些昆虫携带的菌群中，这些昆虫携带着某些病原菌，通过这种方式可以减少这些病原菌的感染。

工程菌在干细胞重编程和基因组编辑的作用

现有的很多方法都可以有效地完成