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前列腺癌骨相关事件的治疗现状及研究进展

骨转移是前列腺癌晚期常见的并发症，骨髓压迫症、病理性骨折和其他骨

相关事件（SRE）是转移性去势抵抗性前列腺癌患者的重要并发症。双膦酸盐被

广泛认为是降低这些患者的SRE风险的标准治疗选择。但是，新兴药物可能将

会更好地预防SRE和转移性骨痛。

标签：前列腺癌；SRE；双膦酸盐；地诺单抗；镭223氯化物

骨转移患者的生存期较长，因此，在疾病发生转移的过程中，治疗策略及方

案的改进、防止骨病灶进展及其并发症的发生，如SRE和疼痛，变得越来越重

要。骨转移是前列腺癌晚期常见的并发症，研究发现超过70%的进展期前列腺癌

有骨转移，死于前列腺癌的患者中尸体解剖发现85%～100%合并骨转移[1]。SRE

临床上表现为不同程度的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、贫血、高钙血症等，严

重影响了患者的生活质量和预后，因此，SRE的治疗就显得尤为重要。国内外学

者对前列腺癌SRE的治疗进行了一系列的研究，现将治疗现状及研究进展综述

如下。

1前列腺癌SRE的发生机制

1.1“种子与土壤”学说

前列腺癌容易发生SRE的确切机制目前尚不清楚，根据对前列腺癌SRE发

病机制的研究，主要有两种理论[2]：Paget“种子与土壤”学说及Ewing解剖定位

理论学说。其中“种子与土壤”学说最为经典：认为前列腺癌细胞和骨的微环境成

分之间存在特异、强烈的相互作用，形成恶性循环，最终导致骨转移，进而引起

SRE。

1.2去势治疗

骨转移按病变特征可分为以下三种类型：溶骨型、成骨型和混合型。前列腺

癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变[3]。癌细胞转

移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因

子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。去势治疗

（ADT）广泛应用于前列腺癌的治疗，许多研究表明[4]，ADT因为抑制雄激素

使骨重吸收作用增强，降低骨密度，导致SRE的发生。

2前列腺癌SRE的双膦酸盐治疗现状

2.1应用现状

双膦酸盐类药物的主要作用机制是诱导破骨细胞的凋亡，抑制破骨细胞对骨

组织的破坏，从而达到降低血钙水平缓解骨痛防止或延SRE的发生[5]。在前列

腺癌SRE的治疗中，无论从治疗的功效、患者的依从性还是药物的安全性方面，

双膦酸盐类药物（尤其是第三代双膦酸盐）仍是目前的一线选择，此类药物在骨

转移患者中使用的最为广泛。《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识》推荐应用双

膦酸盐用于预防或治疗前列腺癌骨转移引起的SRE，推荐等级为A级[6]。

2.2药物选择

迄今为止，双膦酸盐类药物已经研究发展到第三代。第一代双膦酸盐代表药

物为氯屈瞵酸，药物活性和结合力相对较弱，且胃肠道不良反应大。第二代双膦

酸盐药物结构中的侧链引入了氨基，代表药物为帕米膦酸，其药物活性和结合力

比羟乙膦酸钠增加10～100倍，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。而第三代双

膦酸盐为具有杂环结构的含氮双膦酸盐，如伊班膦酸、唑来膦酸等，鉴于其强效、

低剂量、使用方便等特点，被认为是具有更强的临床疗效且安全性更佳的抗骨转

移药物[7]。

2.3安全性

虽然双膦酸盐治疗骨转移效果良好，但其安全性问题也越来越受到大家的关

注。截至目前，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报

告上千例。主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼

痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心

悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等，并包括严重不良反应骨骼肌肉损害、

食道损害、肾功能损害及下颌骨损害多例。低热、恶心呕吐、急性可逆的肾功能

衰竭和低钙血症是双膦酸盐常见的不良反应[8]。双膦酸盐可导致流感样症状、

注射部位反应和偶发的肾毒性，其中肾毒性是最主要的不良反应，并与剂量和输

注速度相关[9]。所有静脉应用双膦酸盐的患者都应监测肾功能，如肾功能减退

应减量或停药[10]。因此，双膦酸盐在前列腺癌骨转移患者中长期应用的耐受性

和安全性直接影响着药物的选择。

3前列腺癌SRE的研究进展

3.1地诺单抗

3.1.1作用机制2011ASCO年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨改良药

（BMA）[11]，地诺单抗作为针对全新作用靶点的首种BMA