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二甲双腮经线粒体自噬途径防治衰老相关疾病的研究进展2024

摘要

衰老是在细胞、组织和器官水平上发生的生理性内稳态的渐进性损害过程。

在衰老过程中，自噬水平明显下调，受损细胞器（如线粒体）和白质的

累积可导致诸多生理过程发生增龄性改变，最终诱发诸如代谢紊乱、心肌

缺血再灌注损伤和癌症等众多疾病。二甲双腮作为治疗2型糖尿病的药物

对其他衰老相关疾病亦有积极作用，可通过不同途径诱导线粒体自噬以清

除细胞内损伤线粒体，但其能否通过调节线粒体自噬途径而防治衰老相关

疾病尚不明确。该文对线粒体自噬在二甲双眼防治衰老相关疾病中的作用

进行综述，以期为基于自噬调控角度探寻延缓衰老以及防治衰老相关疾病

的临床干预手段提供参考资料。

线粒体自噬是典型的选择性细胞自噬，可经多种特定途径被调控和激活，

不断检查线粒体质量，及时清除受损线粒体以维持稳态［1］。目前，

线粒体自噬异常被视为帕金森病、癌症和心血管疾病等多种衰老相关疾病

的主要发病机制之一［2,3,4］。例如，大脑神经元％突触核白过

表达会干扰早期自噬泡的形成从而导致线粒体自噬受损和损伤线粒体堆

积，诱发帕金森病［2］o又如，癌症干细胞可上调p53白表达以

抑制线粒体自噬，从而促进癌症干细胞增殖［3］。再如，血管内皮

细胞中氧化型低密度脂白胆固醇增多可致线粒体数量过度减少而发生

凋亡，加剧动脉粥样硬化发展[4]。然而，由于线粒体自噬和疾病

病理机制联系的复杂性，其在不同疾病中的作用和机制至今尚未明确。

近年研究发现，一线降糖药物二甲双肌可诱导线粒体自噬改善脂质沉积，

减轻胰岛素抵抗和炎症反应，是防治2型糖尿病(type2diabetes

mellitus,T2DM)等衰老相关疾病的重要手段[5]o本文梳理二甲

双腮防治衰老相关疾病过程中的线粒体自噬变化，以期为从线粒体自噬调

控角度探寻防治衰老相关疾病的临床手段提供参考。

_、二甲双腮的作用及其作用机制

二甲双腿是一种双腮类衍生物，化学名称为1,1-二甲基双腮，分子式为

C4H11N5,相对分子质量129.164,是目前临床使用最为普遍的口服

降糖药物之一，其疗效具有剂量依赖效应，最小推荐剂量为500mg/d,

最佳有效剂量为2000mg/d成人最大推荐剂量为2550mg/d[6]o

二甲双服的降糖机制主要包括：提高胰岛素敏感性、激活胰高糖素样肽-1

以促进胰岛素分泌、抑制线粒体呼吸链复合体I进而阻止电子传递以间接

激活腺。票吟核糖核苜酸(adeosiemoophosphate,AMP)活化白

激酶(AMP-activatedproteikiase,AMPK)信号通路从而减少肝糖

原输出、改变支链和非必需氨基酸代谢以激活AMPK通路及微生物相关途

径从而调节肠道微生物[7]0此外，近期报道指出，施加常规剂量

二甲双腿干预(1000mg/L,7d;50mmol/L)还可通过早老素增强子

2-液泡型ATP酶亚基ATP6AP1轴以激活AMPK而降低肥胖糖尿病小鼠

餐后血糖并促进肝脏脂肪分解，同时有效延长线虫寿命［8］。然而，

选取高剂量二甲双腮分别处理肥胖糖尿病小鼠(一次性250mg/kg)［9］

和肥胖小B(600mg/d,10d)［10］厩可通过上调肝内AMP/ATP.

ADP/ATP比值以激活AMPK而发挥降血糖作用，亦能通过下调肝脏肝脂

质含量和炎症反应而改善肝脏功能，但是否有助于进一步延长寿命仍不明

确。

近年来大量研究表明，二甲双腮除通过激活AMPK通路以降糖外，还能通

过诱导细胞自噬、线粒体自噬而发挥胰岛素抵抗［11］和减轻炎症

［12］、促凋亡［13］/抗凋亡［14］以及改善糖脂代谢异常

［15］等重要作用，对于防治细胞内呈现能量失稳态或炎性损伤的衰

老相关疾病具有重要意义。

二、衰老性疾病相关的线粒体自噬功能障碍

近年来研究表明，线粒体功能障碍通常会导致线粒体受损且逐渐堆积，此

时线粒体自噬激活以清除损伤线粒体。现已证实，在衰老性疾病病理状态

下存在第［0号染色体丢失性磷酸酶及张力白同源基因(