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《自然》子刊：突破性进展！复旦团队首次将星形胶质细胞重

编程成脊髓类器官，并修复脊髓损伤

让脊髓损伤的瘫痪患者重新站起来，一直是医学界最想要解决的

难题之一。目前，解决这一问题较为成熟的方法是移植各种具有神经

修复功能的细胞到脊髓损伤处，如少突胶质细胞前体细胞[1]、神经干

细胞[2]和人多能干细胞（hPSC）[3]等。

虽然这些方法对于改善脊髓损伤小鼠的运动功能具有一定的效果，

但是或多或少都存在一定缺陷，如原始细胞获取困难、需要进行移植

手术以及移植后的排斥反应等[4]。近年来，科学家提出了一种新治疗

策略来解决以上的问题，那就是直接在体内重编程神经胶质细胞，使

其成为具有治疗脊髓损伤的能力[5]。

已有研究表明，通过基因编辑联合小分子化合物，人类和小鼠的

星形胶质细胞可以在体外、体内有效地转化为不同种类、不同功能的

神经元，但这些神经元无法增殖并形成类似神经系统结构的神经类器

官，因而治疗潜力有限[6,7]。

近日，来自复旦大学的邵志成团队在《自然·生物医学工程》杂志

发表重磅研究成果，他们开发了将星形胶质细胞诱导成为神经类器官

的方法（称为Op53-CSBRY），即在人星形胶质细胞中过表达OCT4

（O）、抑制p53，以及添加小分子化合物CHIR99021（C）、

SB431542（SB）、RepSox（R）和Y27632（Y）[8]。

更为重要的是，通过Op53-CSBRY方法生成的类器官，在添加

bFGF、SAG和BMP激活脊髓发育相关信号通路后，可形成具有脊髓

背侧和腹侧神经元功能的脊髓类器官。在将脊髓类器官移植给脊髓损

伤的小鼠后，类器官可存活并分化为脊髓神经元，并与宿主神经元形

成突触，改善小鼠的运动功能。

该研究使得人星形胶质细胞在体内直接重编程为神经类器官，以

修复神经系统损伤的设想往前迈出了一大步。

论文首页截图

为了使神经胶质细胞形成神经类器官，研究人员首先在人星形胶

质细胞中过表达OCT4（维持细胞多潜能性，为诱导产生多能干细胞

的必要因子[9]）的同时敲低p53（可促进细胞增殖[10]）[以下称为

Op53]，但他们发现仅有少数星形胶质细胞可以重编程为MAP2（神

+

经元标志物）细胞。

为了提高星形胶质细胞转化效率，研究人员通过对15种参与神经

分化或体细胞重编程的小分子化合物进行筛选后，发现当用

CHIR99021、SB431542、RepSox和Y27632处理Op53星形胶质细

胞时，其重编程为MAP2神经元的效率显著增加（8%），而同时添

+

加这4种化合物（CSBRY）可进一步提高转化效率。

这表明人星形胶质细胞可以在体外通过Op53-CSBRY方法重编程

为神经元。

CSBRY可提高Op53细胞转化为神经元效率

但能转化为神经元还不够，还得能形成具有神经结构或功能的神

经类器官，这样才有可能用来治疗脊髓损伤。

因此，研究团队对经Op53-CSBRY处理的人星形胶质细胞进行观

察，发现在悬浮培养条件下的第14天，细胞形成了许多球形结构。进

一步将细胞接种到基质胶后，球状结构可进一步生长，在培养到第15

周时直径可达到4-5毫米。

经Op53-CSBRY处理的人星形胶质细胞可生长为球形结构

同时，经过一系列的染色，研究人员发现培养出的球形结构具备

脑类器官结构，如深部脑皮层标志物CTIP2和TBR1的细胞分布在

++

PAX6细胞构成的脑室带样结构的外侧，而表层神经元标志物SATB2

++

和BRN2的细胞位于中间层，并与Reelin细胞分离，这类似