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TOLL样受体与组织重塑在慢性鼻—鼻窦炎发病机制中的相关性研究的开题报告

一、研究背景和意义

慢性鼻-鼻窦炎（chronicrhinosinusitis，CRS）是一种非常常见的疾病，其发病率在人群中高达10%至15%。CRS的病因较为复杂，目前认为是由不同的环境因素和遗传因素综合影响导致的。包括上呼吸道感染、过敏、环境污染、鼻窦解剖异常以及免疫系统缺陷等。

TOLL样受体（Toll-likereceptors，TLRs）是一种调节免疫反应的重要分子，最初是在果蝇中被发现的，参与了除了飞蝇翅等外其他大多数自然免疫反应。其中，鼻-鼻窦病变中的TOLL样受体有着重要的作用。针对TOLL样受体20%的人类研究表明，其可通过影响病原菌的清除和过敏反应而导致CRS.

组织重塑是CRS的另一个特点，包括黏膜结构改变、纤维化、上皮细胞损伤等，这些结构性的变化往往导致了鼻窦下降并诱发囊肿、息肉和骨疣的形成。过量的黏液分泌和细胞外基质生长因子的表达是引起组织重塑的主要机制。

针对TOLL样受体和组织重塑在CRS病理生理学中的充要性，有必要探讨TOLL样受体在组织重塑过程中的作用，以寻找病理生理学与临床治疗的有效联通。

二、研究目标和主要内容

本研究旨在探究TOLL样受体与组织重塑在CRS中的相关性，并尝试寻找潜在的治疗策略。主要研究内容包括：

1.比较TOLL样受体在CRS病人组织中和健康对照组中的表达水平，观察其是否与组织重塑存在关联。

2.构建索马里属基因突变模型，并观察其对TOLL样受体水平及组织重塑的影响模式。

3.利用分子生物学和组织学技术探究TOLL样受体介导的信号通路在组织重塑中的作用，如炎症因子释放、成纤维细胞激活和细胞外基质生成等。

4.以体内和体外模型，验证相关治疗策略对于TOLL样受体介导的CRS的疗效和安全性

三、研究方法和技术路线

本研究主要使用以下技术手段实现：

1.PCR、实时荧光定量PCR和细胞多吞噬作用分析等技术检测病人的TOLL样受体表达

2.细胞培养、SiRNA转染和原代细胞处理检测组织重塑过程中TOLL样受体的作用

3.利用家兔抗人成纤维细胞分化抑制因子受体1（rabbitanti-TGF-βRI),兔抗人TGF-β2抗体(rabbitanti-TGF-β2)诱导黏膜成纤维细胞转变实验。

4.利用钝化高分子疏水胶跨膜多孔隙膜技术对成纤维细胞形态学及分子特性分析

5.用小鼠模型验证建立的疗效和安全性

四、研究预期成果和意义

本研究预期得到以下成果:

1.研究发现TOLL样受体在CRS的发生发展中具有重要作用，并且与组织重塑存在关联。

2.通过建立的TLR20变异体模型探究了TOLL样受体水平及组织重塑之间的影响模式。

3.对TOLL样受体介导的信号通路在组织重塑中的作用进行了深入了解,如炎症因子释放，成纤维细胞的活化以及细胞外基质生成等。

4.通过体内和体外模型，证明了新型治疗策略在对TOLL样受体介导的CRS的疗效和安全性上的应用前景。

5.建立了TOLL样受体介导的新型治疗策略在CRS研究中的重要地位。

本研究将进一步拓展对CRS病理生理学机制的了解，并为该疾病的治疗提供更好的视野和解决方案。