线粒体及疾病.pptVIP

铁运输缺陷Friedreich共济失调是由三核苷酸重复序列的拷贝数增多导致铁运输缺陷所引起的致死性疾病，呈常染色体隐性遗传，基因产物定位于线粒体内膜和基质。临床表现：进行性肢体活动障碍、轻度失明、耳聋和糖尿病，在成人前发生的死亡多由于肥厚性心肌病。第31页,共55页，2024年2月25日，星期天5.电子传递链缺陷患儿表现为严重呕吐，肌张力减退，常死于心衰和呼吸衰竭第32页,共55页，2024年2月25日，星期天第三节线粒体与细胞凋亡第33页,共55页，2024年2月25日，星期天线粒体跨膜电位的耗散与细胞凋亡有密切关系近年来陆续有报道说明线粒体跨膜电位的耗散早于核酸酶的激活，也早于磷酯酰丝氨酸暴露于细胞表面。而一旦线粒体跨膜电位耗散，细胞就会进入不可逆的凋亡过程。而如果能稳定线粒体跨膜电位就能防止细胞凋亡。第34页,共55页，2024年2月25日，星期天线粒体跨膜电位与PT孔道在细胞凋亡过程中线粒体跨膜电位的耗散主要是由于线粒体内膜的通透性转变，这是由于生成了动态的由多个蛋白质组成的位于线粒体内膜与外膜接触位点的通透性转变孔道(PT孔道)。细胞凋亡线粒体跨膜电位线粒体内膜通透性改变PT孔道第35页,共55页，2024年2月25日，星期天PT孔道的开放与关闭PT孔道有开放与关闭二种构象。PT孔道开放导致细胞凋亡。而PT孔道关闭能防止细胞凋亡。从线粒体释放的细胞色素C是一种细胞凋亡诱导因子。第36页,共55页，2024年2月25日，星期天线粒体在细胞凋亡作用中的进一步证据(1)若将纯化的正常的线粒体与纯化的细胞核在一起保温，并不导致细胞核的变化。但若将诱导生成PT孔道的线粒体与纯化的细胞核一同保温，细胞核即开始凋亡变化。(2)细胞死亡调节蛋白不论是抑制死亡的bcl-2家族还是促进细胞死亡的Bax家族均以线粒体作为靶细胞器。bcl-2蛋白的C端的疏水肽段能插入线粒体外膜。事实上相当量的bcl-2位于线粒体内外膜的接触位点。(3)高表达bcl-2能防止ΔΨm的耗散，从而导致对苍术苷、原卟啉IX与mClCCP的不敏感与AIF释放的抑制；反之，高表达Bax则导致ΔΨm的耗散。第37页,共55页，2024年2月25日，星期天综上所述，细胞凋亡与线粒体的结构与功能有着密切的关系。线粒体有大量PT孔道形成，细胞ATP浓度很快下降，则在致凋亡的蛋白酶被活化前细胞就坏死了。而如果PT孔道的诱导生成是一种比较缓和与持续的状态，在细胞ATP浓度下降前专一的蛋白酶被激活。第38页,共55页，2024年2月25日，星期天第四节线粒体与细胞衰亡第39页,共55页，2024年2月25日，星期天衰老是一种复杂的病理生理现象,衰老机理的研究目前已从整体水平、器官水平、细胞水平发展到分子水平。近年来大量研究表明,衰老的发展过程与线粒体功能异常密切相关,目前自由基被视为引发衰老的一个重要因素第40页,共55页，2024年2月25日，星期天1.线粒体自由基的产生自由基是只带有未配对电子的粒子,化学性质极为活跃,易对机体产生迅速而强烈的损伤,主要包括活性氧自由基（ROS）和活性氮基因(RNS)。氧自由基主要来源于线粒体呼吸链反应,这里可产生活细胞内90%以上的自由基。正常情况下，电子通过呼吸链传递给氧生成,如果线粒体功能下降,会使氧不能被有效利用,导致大量电子漏出,直接对氧进行单电子还原,生成氧气离子。第41页,共55页，2024年2月25日，星期天2.线粒体自由基随年龄增长而增加的机制线粒体内随年龄增长不断积聚有三方面的原因：第一，由于线粒体电子传递链的活性下降,电子漏和质子漏不断增加;第二，与年龄相关的线粒体的突变可降低其编码的呼吸链成分的功能,为电子漏出提供条件,导致氧自由基产生增加;第三,线粒体内抗氧化酶活性不断下降,自由基清除减少亦是重要原因之一。第42页,共55页，2024年2月25日，星期天3.线粒体自由基在细胞衰老中的作用3.1线粒体呼吸链复合物活性的下降在细胞衰老中发挥的作用3.2mtDNA的氧化损伤在细胞衰老中发挥的作用3.3线粒体膜的氧化损伤在细胞衰老中发挥的作用3.4线粒体能量代谢障碍在细胞衰老中发挥的作用第43页,共55页，2024年2月25日，星期天综上所述,衰老相关的线粒体氧自由基的增多,使线粒体功能不断下降,不能发挥其正常的氧化和呼吸功能,从而使细胞逐步走向衰老、死亡,可见延缓线粒体功能衰退是一种有效的抗衰老途径。目前通过保护线粒体功能和抑制线粒体氧