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EHMT1通过PRDM16复合物控制棕色脂肪细胞命运和产热

褐色脂肪组织（BAT）以消耗化学能的形式散热来防御低温和防止肥

胖。当前有证据表明棕色脂肪细胞来自Myf5+皮节前体，是通过

PRDM16(包含16个蛋白的PR结构域)转录复合物来发挥作用。但是，

酶分子开关的组成部分以及它如何决定褐色脂肪细胞谱系仍然不明。

在这里，我们将阐明BAT富含的常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基1

（EHMT1）在PRDM16转录复合物控制棕色脂肪细胞的命运中，起到非

常重要的作用。缺失EHMT1的棕色脂肪细胞产生的棕色脂肪特性严重

损失，并通过诱导分化的肌肉在体内组蛋白3赖氨酸选择性的去甲基

化9（H3K9me2和3）基因启动子。相反，通过稳定PRDM16蛋白质

可使EHMT1积极表达来调节BAT按计划选择性产热。值得注意的是，

脂肪缺失特有的EHMT1会导致BAT介导的适应性产热显著降低、肥胖

以及全身胰岛素抵抗。这些数据表明EHMT1是控制褐色脂肪细胞命运

和能量平衡的重要酶开关。

当能量摄入长期超过总能量支出，将导致肥胖。目前被FDA批准

的所有抗肥胖药物无论是通过抑制食欲或通过抑制肠道对脂肪的吸

收，其作用原理都是抑制能量摄入。但是，这些药物会导致抑郁症、

油性肠蠕动、脂肪泻等副作用，因此迫切需要替代的方法。BAT能通

过解偶联蛋白1（UCP1）专门耗散能量。最近用氟标记的2-脱氧葡萄

糖正电子发射断层扫描的研究（18FDG-PET）表明:成人的活性BAT

存储量与身体肥胖指数成反比关系，这表明它在成人能量平衡中起着

重要的作用。因此，深入了解BAT发育的分子机理可能带来另一种平

衡能量的方法——通过增加能量消耗来改变能量平衡。

据报道，肩胛间褐色脂肪细胞和肾周BAT源于Engrailed-11和

Myf5皮节前体。在PRDM16-C/EBP-B与生肌前体结合成复合体，通过

诱导过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）-c表达，激活棕色脂肪细

胞的基因程序；但是，PRDM16-C/EBP-B复合作为一种命运开关来控

制棕色脂肪细胞这种机制在心肌细胞中发挥何种作用仍然未知。

以前，我们通过使PRDM16产生两个缺失突变确定PRDM16是成肌

细胞转化为褐色脂肪细胞的基本结构域，这两个突变分别为：一种突

变体缺乏PR-域（DPR），即共享同源性高甲基SET域；另一种突变

体缺乏锌指结构域-1（DZF-1）（图1A，上图）。野生型（WT）和DPR

突变体能够使成肌细胞转化为褐色脂肪细胞，但DZF-1突变体不能，

这表明在该转化中需要锌指结构域-1（ZF-1）存在。根据这一结论，

从野生型和缺乏PR-域而非缺乏DZF-1的褐色脂肪细胞中纯化PRDM16

1

复合物，发现H3上有显著甲基活动（图1a，底部面板）。因为这种

影响在其SE结构域中是独立的，我们寻找与分化PRDM16蛋白质（即，

野生型和PR缺失型）相关的甲基化，而不是不分化的PRDM16

（DZF-1）。通过使用高分辨率液相色谱—串联质谱（LC-MS/MS），

我们发现EHMT1作为只有甲基l转移这是共同纯化与区别能干优先

PRDM16复合。EHMT1具有酶活性的H3K9单或二ME。值得注意的是，

单倍剂量不足的EHMT1的基因，因为9q34.3微缺失或pointmutations

在humans13，与包括智力发育迟缓的临床表型有关。重要的是，有

40-50％EHMT1突变的患者发展为肥胖。然而，深层次的机制仍然完

全没有弄清楚。鉴于PRDM16的复杂性和BA的重要作用的发展，我

们认为EHMT1是控制血统规范和BA的产热功能的一个关键酶组分。

为了检验这一假设，我们首先通过伴随褐色脂肪细胞里的免疫印

迹的免疫互动证实了PRDM16—EHMT1的相互作用（图1b补充图1）

纯化的ZF-1（224-454）和ZF-2（881-1038）谷胱甘肽S-转移酶（GS）

-PRDM16的结构域绑定到体外翻译的EHMT1蛋白质上，如先前报道的

一样PRDM16的680-1038区域绑定到CtBP1上。（图1和图2的补充）。

这些结果表明EHMT1直接与PRDM16相互作用。EHMT1是褐色脂肪细

胞中PRDM16复合物甲基化的主要酶。

因为当用两个短发夹RNA（shRNA）定位显示EHMT1被耗尽时，PRDM16

复合物的