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ICHM7（step4)诱变性杂质评估和控制

为限制潜在致癌风险而对药物中DNA活性（诱变性）杂质进行的评估和控制

ICH三方协调指南

2014-06-23

1.概述

原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原

料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。在ICHQ3A(R2)新原料药中的杂质

和Q3B(R2)新制剂中的杂质（参考文献1、2）中提供了关于主要杂质定性和控制的指南，

对DNA活性杂质给出了有限的指南。本指南的目的是提供实用框架，以应用于这些诱变杂

质的鉴别、分类、定性和控制，对潜在致癌风险进行控制。本指南意在补充ICHQ3A(R2)、

Q3B(R2)（注解1）和ICHM3(R2)药物人用临床试验和上市许可中的非临床安全性研究（参

考文献3）。

本指南强调在建立诱变性杂质水平时考虑安全性和质量风险管理两方面，该水平应该仅表现

出可忽略不计的致癌风险。指南在考虑药物在人用时的条件下，给出了对原料药或制剂中残

留或可能残留的诱变性杂质评估和控制的建议。

2.指南适用范围

本指南意在给研发期间和上市申报期间的新原料药和新制剂提供指南。它也适用于已上市药

物的批准后申报，以及之前已批准上市的制剂中的同样原料药生产的另一制剂新上市申报。

当上述申报符合以下情形时：

—原料药合成变更，导致产生新杂质或已有杂质可接受标准增加

—配方变更、组分变更或生产工艺变更，导致产生新的降解产物或已有降解产物可接受标准

增加

—指征变更或给药方案变更，导致可接受癌症风险水平受到重大影响

本指南中描述的杂质潜在诱变性评估不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制

品、肽类、寡核苷酸、放射药物、发酵产品、草药制品和动物或植物来源的粗品。

本指南不适用于ICHS9（参考文献4）中所定义的晚期癌症指征用原料药和制剂。另外，可

能会有些情况下，制剂用于其它治疗，而其自己本身在治疗浓度下就具有基因毒性，已知其

会使癌症风险增加。这些情况下，暴露在具有诱变性的杂质下，不会显著增加原料药的癌症

风险。因此，杂质可以被控制在非诱变性杂质的可接受水平。

在本指南中所描述的对杂质潜在诱变性的评估不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、

着色剂和香料。本指南不适用于药物包材中的可浸出杂质，但指南中限制潜在致癌风险的安

全风险评估原则在一定情况下是可以使用的。如果辅料是首次用于药物中，且是化学合成的，

则本指南的安全风险评估原则可以适用于辅料中的杂质。

3.通用原则

本指南关注的焦点为可与DNA反应的物质，这些物质在较低水平时也可能会直接引起DNA

损伤，导致DNA诱变，从而引发癌症。这类诱变性致癌作用常被细菌逆式突变（诱变）含

量检出。其它类型不具有典型诱变性的基因毒性物质则有阈值进行控制，一般以常规水平杂

质出现时对人类不具有致癌风险。因此，为了限制暴露于潜在诱变性杂质可能带来的人类癌

症风险，我们使用细菌诱变含量来评估诱变可能性及控制的必要性。基于结构进行的评估有

助于根据已有的知识来预测细菌诱变性测试结果。有很多方法可以用于实施该评估，包括对

可获得的文献资料进行审核，和/或采用计算方式进行毒性评估。

已经建立了TTC概念，用于界定所有未经研究，但具有可忽略的致癌风险或其它毒性效果

的化学品的可接受摄入量。基于TTC的方法一般被认为是非常保守的，因为它们牵涉到从

给定的50%肿瘤发生率（TD50）简单线性外推到十万分之一发生率，且采用的数据是来自

于最敏感物种和最敏感肿瘤部位的TD50数据。在使用TTC评估原料药和制剂中诱变性杂

质的可接爱标准时，可以采用1.5μg/天对应于十万分之一生命时长患癌风险。有些结构基团

被识别为具有较高的效价，因此即使摄入量低于TTC水平，从理论上来说仍会导致可能的

显著癌症风险。这类具有较高效价的基团被称为“关注队列”，包括黄曲霉素类、N-亚硝基化

合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。

在临床研发期间，如果整体研发经验有限，在早期临床阶段对控制策略和控制方法的要求会

较低。本指南是在已建立的风险评估策略的基础上，制订诱变性杂质的可接受摄入量。在早

期研发阶段，可接受风险是建立在患癌率约为百万分之一的理论计算水平上的。在研发后期

及上市后，可接受癌症增加风险是建立在患癌率约为十万分之一的理论计算水平上的。相较

于