真核细胞周期调控与肿瘤.ppt

*小结:细胞周期由一系列瀑布式的CDKs激活所驱动CDKs的激活受控于四大机制(cyclin,CAK,Weel/CDC25,CKIs)CDKs激活执行细胞周期的两大生物学功能:复制和分裂第73页,共91页，2024年2月25日，星期天*第三节细胞周期调控与肿瘤科学家在研究中逐渐发现，几乎所有癌基因、抑癌基因的生物学效应，最终都会聚到细胞周期机制上。许多癌基因、肿瘤抑制基因直接参与细胞周期的调控，或者本身就是细胞周期调控复合体的主要成分。这些基因变异的结果，导致了细胞周期的失控，直接诱发肿瘤。第74页,共91页，2024年2月25日，星期天*驱动机制检查机制CKI-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin-CDK+细胞恶性增殖驱动力增强检查机制失灵肿瘤细胞恶性增殖的机制第75页,共91页，2024年2月25日，星期天*肿瘤细胞恶性增殖的机制Cyclin的过表达CDK的增多CKI表达不足和突变检查点功能障碍细胞增殖过度与肿瘤G1/S检查点功能障碍（P53突变）G2/M检查点功能障碍恶性增殖第76页,共91页，2024年2月25日，星期天*一、肿瘤细胞周期失控的分子基础1．细胞周期蛋白异常G1cyclin基因突变、重排，使这些cyclin异常表达，从而使细胞通过G1期，进入S期，细胞即自发增殖，出现转化特征。许多人类肿瘤中，均发现有cyclinD1基因的扩增。第77页,共91页，2024年2月25日，星期天*CyclinD1（原癌基因Bcl-1）过表达原因:▲基因扩增（CyclinD1过表达的主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因扩增过度。▲染色体倒位（Chromosomeinversion）CyclinD1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下CyclinD1蛋白合成↑甲状旁腺腺癌▲染色体易位（Chromosometranslocation)Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位CyclinD1受Ig重链基因增强子影响CyclinD1表达↑第78页,共91页，2024年2月25日，星期天*【CyclinD过表达致肿瘤机制】CyclinD过表达+生长因子CDKs瀑布效应↑细胞增殖过度易发生细胞癌变▲基因突变CyclinD1T286突变CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑第79页,共91页，2024年2月25日，星期天*B型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HVB）感染人体后成为导致肝癌的因素之一，有研究发现，HVB基因组整合入cyclinA基因的一个内含子中，产生异常、过量表达的转录物。和正常的cyclinA相比，它缺少N端的“destructionbox”，逃脱了对它的降解，大量异常的cyclinA刺激细胞增殖。第80页,共91页，2024年2月25日，星期天*2．CDK和CKI基因的突变研究中发现肿瘤细胞CDK的水平一般较高，而CKI基因常见纯合性缺失突变，细胞内缺少CKI，或CKI抑制CDK功能的丧失。■CDK表达异常主要见于CDK4、CDK6过表达。CDK4↑+cyclinD结合↑CDK4/cyclinD↑pRbpRb磷酸化↑细胞增殖过度E2F↑G1/S过渡加速第81页,共91页，2024年2月25日，星期天*细胞增殖异常CKI的缺失与突变肿瘤细胞中常见CKI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。▲【p16InK4基因失活原因】突变或缺失、染色体易位、p16InK4高度甲基化。【Mechanism】