新药药效学研究的思路和方法.ppt

*如何选取动物模型？要求：公认性；与临床疾病的相似性。类型：自发性动物模型（难得）及诱发性或实验性动物模型（常见）两大类。很多动物模型有待改进、完善，更多的有待于创新建立。问题2第31页,共60页，2024年2月25日，星期天*动物模型自发性动物模型：突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤模型，如高血糖小鼠、肥胖症小鼠、高血压大鼠等。实验性动物模型：通过化学、物理、生物等因素，人工诱发器官、组织或全身性损害，如动物发热模型、动物佐剂性关节炎模型、四氧嘧啶所致糖尿病大鼠等。第32页,共60页，2024年2月25日，星期天*实验动物实验动物的三个特殊要求人工培育，遗传背景清楚生活环境设施应达国标中的等级标准专门用于科研、教学、生产、检定、实验等常用实验动物小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠（仓鼠）、兔、犬、猴、猫、小型猪、鸡等。第33页,共60页，2024年2月25日，星期天*如何选择实验动物？１选用与实验动物模型要求相适应的实验动物规格（年龄、体重、性别等）如二甲苯致耳廓肿试验，雄性，25~30g；抗炎试验多选用雄性动物。２无特殊要求的，选成年健康动物，各种动物体重为：小鼠，18~22g；大鼠，150g~250g；家兔，1.5~2.5kg；比格犬，8~10kg；每一批动物体重相差不超过±20%。３选用解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物。同品种不同品系的动物存在特殊的反应，应注意选择应用。如Wistar大鼠、SD大鼠等。问题3第34页,共60页，2024年2月25日，星期天*４选用与人的机能、代谢、机构和疾病特点相似的动物。（猕猴、犬、猫、猪等）５选用人兽共患疾病的实验动物和传统应用的实验动物（SARS:果子狸,禽流感：鸡）６实验动物的选择和应用需注意符合相应的国际规范（GLP、3R原则）第35页,共60页，2024年2月25日，星期天*动物实验应注意的问题遵循国际“３Ｒ”原则替代（replacement）减少（reduction）优化（refinement）善待动物自我保护第36页,共60页，2024年2月25日，星期天*观察指标如何选择？特异性：如治疗类风湿关节炎药，抗炎、镇痛、免疫调节等。客观性：尽量使用仪器。敏感性：量化性：对质反应指标采用计分法，定量组织学方法，人为地进行定量或半定量。重现性：指标稳定，重现性好。问题4第37页,共60页，2024年2月25日，星期天*如何确定药效学试验的剂量？临床等效剂量：根据体表面积折算法在同等体表面积单位时的剂量。（适用于安全系数小的药物如抗癌药等）根据临床用量的体重计算（常用）：根据人用剂量按体重计算。根据半数致死量（LD50）计算：可用其1/20～1/10做为有效剂量的预摸。根据文献估计剂量问题5第38页,共60页，2024年2月25日，星期天*考虑长毒剂量设计：药效试验高剂量组应低于长毒试验的中剂量组或低剂量组，为此药效试验的高剂量组，不宜超过人用量的20倍(指大鼠试验)。根据预试验测定剂量：通过预试验找出最小有效量，再做正式试验。预试验应以等效剂量为标准进行预摸。正式实验时常常以等效剂量作为中剂量，大、中、小剂量差为2～3的等比级数为宜。第39页,共60页，2024年2月25日，星期天*如何设置剂量组？主要药效学试验应设三个剂量组，犬与猴等大动物可设2个剂量组；通常按等比数原则，整体动物剂量按2倍或3.16倍递增，离体器官剂量按3倍或10倍递增；安全范围较小的药物（如抗肿瘤药物）可采用等差级数分组；化药和纯度比较高的1、5、7类中药新药应尽量作出量-效和时-效关系。进行药效对比时，一般选用中效剂量。问题6第40页,共60页，2024年2月25日，星期天*不同种属动物和人用剂量

之间如何换算？方法1按公斤体重换算B种动物剂量（mg/kg)=w×A种动物剂量（mg/kg)例：已知小鼠对某药的最大耐受量为20mg/kg，计算家兔的给药剂量。查表1，A种动物为小鼠，B种动物为家兔，交叉点为折算系数w=0.37，故家兔给药剂量为0.37×20mg/kg=7.4mg/kg1.5kg家兔用药量为11.1mg。问题7第41页,共60页，2024年2月25日，星期天*

表１动物与人体的每公斤体重等效剂量折算系数表折算系数小鼠大鼠豚鼠兔猫犬人(0.02kg)(0.2kg)(0.4kg)(1.5kg)(2kg)(12kg)(60kg)B种动物或成人小鼠(0.02kg)1.001