肿瘤药物治疗专家讲座.pptx

肿瘤药品治疗进展;;;;自从1943年Gilman等首先将氮芥应用于淋巴瘤治疗，从而揭开当代肿瘤化疗学序幕以来，抗肿瘤药（antineoplasticdrugs）基础和临床研究取得长足进步，化疗已从姑息性目标向根治性目标前进，约5%恶性肿瘤有可能经过化疗得到治愈。然而，占恶性肿瘤90%以上实体瘤治疗却未能到达满意效果。;;肿瘤药品治疗;;;;;;抗肿瘤药品分类;一、细胞毒类药品;细胞毒类药品分类;;细胞毒类药品作用机制;（一）抗肿瘤作用细胞生物学机制

;肿瘤细胞群包含增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。前者可不停按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群百分比称为生长比率（growthfraction,GF）。增加快速肿瘤（如急性白血病等）GF值较大，靠近1，对药品最敏感，药品疗效也好；增加慢肿瘤（如多数实体瘤），GF值较小，约0.5～0.01,对药品敏感性低，疗效较差。同一个肿瘤早期GF值较大，药品疗效也很好。

当前认为肿瘤细胞并不比正常细胞增殖得快，只是在任何时间都有较高百分比肿瘤细胞处于增殖期。

G0期细胞虽处于静止状态，但含有增殖潜能，在适当刺激时，可进入周期进行分裂增殖，此期细胞群对化疗药品敏感性低，是肿瘤复发根源。;肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束时间称为细胞周期，历经4个时相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有丝分裂期（M期）。;肿瘤细胞增殖与细胞周期亲密相关，当DNA受到损伤，细胞会阻滞在G1期、S期或G2期，它由三种关卡（checkpoint,chk）调控：

1).G1期chk，阻断或延缓从G1期进入S期；

2).S期chk，减慢S期DNA复制子开启；

3).G2期chk，延缓G2期细胞进入有丝分裂。

细胞周期运行是否，能否按序完成细胞周期生化事件，受控于精密细胞周期调控机制。;当前认为细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent-kinase,CDK）时相性激活是细胞周期调控机制关键，主要依赖于细胞周期素（cyclin）细胞周期特异性或时相性表示、累积与分解。

抗恶性肿瘤药不但影响细胞周期生化事件，亦可影响细胞周期调控机制。

大多数抗肿瘤药品是经过断裂DNA而引发肿瘤细胞死亡，所以细胞周期chk成???药品作用主要耙点。;依据药品作用周期或时相特异性，大致将药品分为两大类：

1.细胞周期非特异性药品（cellcyclemonspecificagents,CCNSA）直接破坏DNA结构以及影响其复制转录功效药品，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类化合物，能杀灭处于增殖周期各时相细胞，甚至包含G0期细胞。

这类药品对恶性肿瘤细胞作用往往较强能快速杀死肿瘤细胞；剂量反应曲线靠近直线，在机体能耐受毒性程度内，其杀伤能力随剂量增加而成倍增加。

;;（二）抗肿瘤作用分子生物学机制

;;;依据对生物大分子作用将细胞毒类分为以下四类：

1.影响核酸（DNA，RNA）生物合成药品:

核酸是一切生物主要生命物质，它控制着蛋白质合成。核酸基本结构单位是核苷酸，而核苷酸合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及其合成物

2.直接破坏DNA结构和功效药品

3.干扰转录过程，阻止RNA合成药品

4.影响蛋白质合成药品

;细胞毒类药品作用分子生物学机制

1.干扰核酸生物合成药品分别在不一样步骤阻止DNA生物合成，属于抗代谢物。依据药品主要干扰生化步骤或所抑制靶酶不一样，可深入分为：

1）.二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤等；

2）.胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶等；

3）.嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤等；

4）.核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等；

5）.DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷等。

;几个药品阻断DNA合成作用步骤

MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷

;2.直接影响DNA结构与功效药品分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA复制和修复功效。

1）.DNA交联剂如氮芥、环磷酰胺和塞替派等烷化剂；

2）.破坏DNA铂类配合物如顺伯；

3）.破坏DNA抗生素如丝裂霉素和博莱霉素；

4）.拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类和鬼臼毒素衍生物。

;3．干扰转录过程和阻止RNA合成药品可嵌入DNA碱基对之间，