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【CSCO专题汇报4】EGFR-TKI耐药后治疗策略

中国晚期肺腺癌患者EGFR基因突变率约50.2%，一代EGFR-TKI

类药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）在临床应用已久，EGFR的基因检

测及一代TKI的使用已成为晚期NSCLCL患者的常规临床治疗路

径。

但EGFR-TKI类药物使用的患者在最后都会出现不同程度的耐药进

展，为临床后续治疗带来难题。在今年的CSCO专题报告中来自北京

肿瘤医院的方健主任结合临床实际情况为TKI耐药患者提出了三种治

疗思路并逐一进行讨论。

一、联合化疗

IMPRESS研究针对耐药后TKI与化疗联合的临床受益进行了研究，

该试验将一线吉非替尼治疗耐药的患者随机分组至AC联合吉非替尼组

及AC联合安慰剂组，结果显示两组中位PFS无统计学差异。同时以

患者耐药时是否有T790M突变为分割线进一步进行亚组分型显示：进

展时血液T90M阴性的患者，吉非替尼联合含铂两药化疗可能带来临

床获益；而T790M阴性的患者则在进行化疗时不宜使用，这一结论有

待进一步前瞻性随机试验数据证实。但同时也提示一代TKI耐药后，

应进行T790M突变的耐药基因检测（血液/组织），以更好的确定二

线治疗策略。

二、继续使用TKI特别是对于无症状缓慢进展的患者

该理论在2014年的ESMO上由HosomiY等人进行了临床试验

结果的报道。该研究以影像学进展（R-PD）及临床进展（C-PD）对

一线EGFR-TKI治疗后进展的患者进行不同的治疗安排。结果显示：1.

约35%的R-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间

为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳

定6个月。

另一项在2012年ESMO上由NambaY报道的临床试验显示，

对于TKI有疗效（PR、CR或长期SD6个月以上）的患者进展后再次

使用吉非替尼的患者，中位OS是1272天，而未接受吉非替尼再挑战

的患者中位OS为774天。

以上的试验证明，TKI进展后继续使用EGFR-TKI类药物具有临床

受益，但是必须严格界定患者类型，即既往对TKI类药物有效，进展

类型为无症状缓慢进展的NSCLC患者。

三、探索耐药机制进入新药的临床研究

由于基因检测的发展，导致肺癌耐药的基因层面的机制也得到了

研究，统计显示：接近60%的TKI耐药患者是由于产生了T790M耐

药突变，另外还存在其他耐药机制如EGFR扩增、HER2扩增、MET扩

增、小细胞转化等。

耐药突变T790M是指第790个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换

为甲硫氨酸(M)，这导致侧链空间结构增大，出现位阻现象(steric

hindrance)，阻碍了EGFRTKI与EGFR的结合从而诱发耐药。

同时T790M突变还增加了酪氨酸激酶与ATP的亲和力导致EGFR

下游激酶活性增加减弱药物抑制活性而产生耐药。

随即，针对T790M突变有奇效的三代TKI药物AZD9291应运而

生，相比于一代二代EGFR-TKI，AZD9291对于T90M突变的肿瘤细

胞IC50浓度值最低，抑制性最大。

国际临床试验AURAI期及II期扩展即采用AZD9291治疗TKI耐

药的T790M阳性的非小细胞肺癌患者。AURAI中进行了剂