临床前一般毒理学评价.pptxVIP

主要内容;第一节临床前毒理学评价概述;新药非临床毒理学评价体系的建立、发展与完善，是人类对于新药毒理学认识与发展的过程，其中折射着药物对机体严重损伤带给人类的一次次伤害。;GLP颁布的背景

这些惨痛的教训，尤其是“反应停”事件促进了人们对于新药临床前安全性评价的认识及相应法规的建立，人类以高昂的代价促成了1964年《世界医学协会赫尔辛基宣言》的制定，即著名的“赫尔辛基宣言”。

随后，建立与完善新药评价体系成为世界各国的共识。1972年，新西兰最早立法要求所有进行科学实验研究的实验室进行注册，即为药物非临床研究质量管理规范(GoodLaboratoryPractice,GLP)；1973年丹麦提出蕾丝的“国家实验理事会法案”。1976年美国开始试行GLP规范，1978年美国食品药品管理局颁布世界第一部药品安全性评价研究规范，即《药品非临床安全研究工作质量管理规范》。之后其他国家也纷纷进行了GLP立法，从此GLP成为国际通行的药品非临床安全性研究的规范。;国内GLP发展历程

我国自1985年实施《新药审批办法》，1994年开始实施《药品非临床研究质量管理规定（试行）》，2001年起施行的《中华人民共和国药品管理法》使GLP监督管理进入了强制执行的法治阶段。2003年执行的《药物非临床研究质量管理规范》及《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》开始对药物非临床安全性评价研究机构实施GLP检查和认证工作；2007年修订《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》，并更名为《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，标志着我国非临床安全性试验研究步入新的发展阶段，新药非临床安全性评价的制度、标准、技术要求亦从相对空白发展到目前法律体系建设相对完整和规范的状态。;一、我国药物非临床研究质量管理规范概述;按照GLP管理规范的要求，新药非临床安全性评价的毒理学试验必须在具有国家食品药品监督管理局（StateFoodandDrugAdministration，SFDA）批准、GLP认证资质的非临床安全性评价研究机构进行。其主要内容如下：

完善的组织机构和管理体系

符合要求的实验设施、设备和实验材料

标准的操作规程

规范的研究工作流程;非临床研究药物安全性评价;二、新药临床前安全性评价的主要内容;三、新药毒理学评价的意义

新药毒理学评价的目的是确保临床患者和亚健康者的用药安全，通过临床前毒理学评价等能发现和明确的问题如下：

（一）探索毒性剂量

毒理学评价不仅能测出记性毒性的半数致死量（lethaldose50%，LD50），概要地了解受试药物单次给药的毒性剂量，而且也能了解连续长期给药产生毒性反应的剂量。

（二）确定安全剂量范围

通过毒理学评价，可确定单次或多次给药有效（主要药效学）且不产生毒性反应和不良反应的剂量范围，即临床用药的安全范围。

（三）发现毒性反应

通过毒理学评价中动物出现的毒性反应症状，能为确定临床适用人群提供依据，为临床用药的不良反应检测提供方向，以预防毒性反应等得发生。;（四）探寻毒性作用的靶器官

通过毒理学评价能发现新药毒性作用的靶器官，可为药物毒性作用的防治提供依据，并有可能为开发新药提供线索。

（五）探明毒性作用的可逆性

在毒理学评价中发现动物出现毒性反应，应观察其能否恢复及是否为可逆性的毒性反应。

（六）寻找解救措施

研究毒理学评价中的毒性作用，寻找其解救措施，这对于安全范围小的药物尤为重要。;四、新药毒理学评价的原则

根据国家食品药品监督管理局（SFDA）制定的《中华人民共和国药品管理法》的规定，新药毒理学试验（包括急性毒性试验、长期毒性试验、局部用药毒理学试验等）需在符合GLP规范的实验室内进行，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》，遵循“具体问题具体分析”（casebycase）的原则。动物试验则应按照随机、对照和重复的原则进行。;第二节急性毒性试验;任何化合物达到一定剂量均会对机体产生毒性作用，急性毒性试验可观察24小时内一次或多次给予药物后机体的中毒症状及特征、死亡情况，明确剂量-毒性反应关系，预测受试药物对人体的可能危害，推测受试药物毒性发生的速度和持续时间等。通过急性毒性试验，尚可根据受试药物的中毒症状及病理学检查等，了解急性毒性作用的主要靶器官等，为受试药物的毒理学研究提供初步的实验数据，并可以为长期毒性试验的剂量选择等提供参考。;（二）确定新药的毒理学研究参数

评价药物要综合考虑药物的安全有效性，一般采用治疗指数（therapeuticindex,TI）、安全范围（safetymargin,SI）等指标。

（三）为临床毒性不良反应的检测提供参考

急性毒性试验所获得的信息对