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II型糖尿病模型的建立

II型糖尿病模型的建立

一、概述

糖尿病是一组由于遗传和环境因素相互作用，胰岛素相对或绝对

缺乏以及靶组织对胰岛素敏感性降低（胰岛素抵抗）引起的碳水化合

物、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征，是一种持续高血糖为特征的、

慢性、全身性代谢性疾病。起病后若未得到有效治疗，随着病程的延

长，可出现广泛的微血管及大血管病变，出现神经、泌尿、循环等多

系统的病理改变。目前糖尿病的分型采取的是1999年经世界卫生组织

(WHO)咨询委员会认可的分型方法：（1）1型糖尿病：胰岛β细胞破

坏，通常导致胰岛素绝对缺乏。包括自身免疫性（急性型、迟发型）

及特发性。这类糖尿病患者必须用胰岛素治疗，过去又称胰岛素依赖

型糖尿病。（2）2型糖尿病：胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或

胰岛素分泌不足为主伴有胰岛素抵抗。这类患者一般不需用胰岛素治

疗，仅用饮食调节加用口服降糖药物即可控制血糖，过去又称为非胰

岛素依赖型糖尿病。（3）其他特殊类型：由胰腺内、外原因和其他疾

病、药物引起的继发性糖尿病；（4）妊娠糖尿病。我国糖尿病患者中

1型糖尿病约占糖尿病的5.6%。2型糖尿病约占糖尿病的93.7%。其

他类型糖尿病仅占0.7%[1]。

上世纪80年代以来，全球和我国的糖尿病患者人数显著增加，

2003年全球糖尿病病人超过1.94亿。有研究者预测到2010年全世界

的糖尿病患者将达22亿1千万。其潜在的最大增长人群在亚洲，约占

总增长的65%以上[2]。中国糖尿病患病率近年上升近3倍以上，20岁

以上人群中糖尿病患者由1980年的1.0%上升到1996年的3.2%，患

病人数占全球糖尿病病人的约1/5。研制用于糖尿病防治的药物一直是

新药开发中的热点和难点之一。由于

糖尿病诊断分型的病理生理不同，在进行药效学研究时应根据适

应症的不同选择不同的药效学试验方案。

二、相关药效学试验基本内容

1、动物选择：选用健康成年动物，常用小鼠或大鼠，也可选用兔、

犬及猴等。

2、动物模型

（1）化学试剂诱发的高血糖动物模型：常用四氧嘧啶或链脲霉素

（STZ），二者均可选择性的破坏胰岛β细胞，诱发动物高血糖，属于

胰岛素低下型高血糖动物模型。

（2）正常动物：某些有刺激胰岛素分泌的降血糖药物，对正常动

物可以表现出降血糖作用，但对于化学试剂诱发的高血糖动物模型无

明显作用。

（3）自发性糖尿病动物：可分为二型：低血清胰岛素型，如BB

大鼠，NOD小鼠及中国地鼠；高血清胰岛素型，如obese/SHR、

SHR/N-cp大鼠，ob/ob、db/db、KK小鼠等。（4）肾上腺素性高

血糖模型：可根据情况选用。

3、观察指标

（1）血糖值测定：实验前动物禁食（自由饮水）3-8小时，然后

给药，给药后1-3小时取血测定血清葡萄糖值。给药一般可采用一次

性或连续数日给药。

（2）糖耐量试验：试验时动物先禁食取血（为零时），然后给药，

1小时后腹腔注射葡萄糖（2g/kg）或口服葡萄糖（2.5g/kg）。淀粉

（3-5g/kg）或蔗糖等双糖（2.5g/kg），测定给糖后0、0.5、1、2

小时的血糖值或计算血糖曲线下面积。

（3）血清胰岛素测定：用放免法，具有刺激胰岛素分泌的药物，

可选用正常动物或自发性糖尿病动物进行血清胰岛素水平的测定。

三、药效学试验注意点

1、关于模型制备

（1）四氧嘧啶诱导的高血糖动物模型

模型制备的成功与否受很多因素影响，如动物选择、给药剂量、

途径等。一般大鼠对四氧嘧啶较为敏感，犬则不敏感，豚鼠则抵抗。

造型剂量犬50-70mg/kg，静注；大鼠40mg/kg，静注，给药速度宜

快。相同剂量下，腹腔注射成功率较低，而皮下注射需要增加4-5倍

量。禁食是影响造型结果的另一因素，如大鼠禁食48小时，20mg/kg

静注可使大多模型成功。另外需注意的是，四氧嘧啶水溶液不稳定，

pH3.0