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综述口服药物吸收模型

摘要:本综述总结了研究口服药物吸收的常用模型,介绍各模型的研

究方法、特点和应用进展,为探索口服药物的吸收机制选择恰当的研

究方法，同时为药物吸收的科学评价提供参考。

关键词:口服药物;肠道吸收;细胞模型;灌流模型；人工生物膜;研究

方法

口服给药是目前最常见的给药途径，口服药物相对更加的方便，

快捷，患者也更加容易适应这种给药方式。对于口服药物来说,小肠

是吸收的主要场所,因此药物的跨肠道表皮细胞渗透是产生药效的决

定性环节。药物经过胃肠道上皮细胞的转运机制共有4种：被动转运、

载体媒介转运、膜动转运和细胞旁路通道转运。药物的

转运是一个非常复杂的过程，某个药物的转运形式可能是1种，也可

能是多种。了解药物在体内吸收的机制、速度和程度，尤其对于口服

生物利用度较低的药物，研究影响其吸收的因素，对于改善物的吸收

性质，提高药物的临床疗效具有重要的意义。目前研究口服药物吸收

的模型有细胞模型、动物实验模型和人工生物膜模型等。

1细胞模型

近年来,通过肠上皮细胞的培养来作为研究药物吸收、代谢机制

的体外模型取得令人鼓舞的进展。细胞模型方法所需的药量少,药物

分析方法简单、快速,温度可控,能模拟体内复杂的生理条件,已经被

广泛地用于药物高通量筛选和指导先导化合物的合成。目前用于研究

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药物分子跨膜转运的细胞模型主要包括Caco-2、HT29和MDCK、

LLC-PK1。

1.1Caco-2细胞模型

Caco-2细胞来自人的直肠癌,其结构和生化作用类似于人小肠

上皮细胞,含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系，是药动学研究中应用

广泛的肠吸收模型。它的应用主要包括：①研究药物在小肠的吸收、

转运和代谢机制；②研究口服药物吸收促进剂的机制和毒性；③研究

药物的相互作用；④研究药物在小肠中的稳定性；⑤用于新药通透性

的高通量筛选；⑥研究药物与食物的相互作用；⑦在评价结构修饰药

物吸收效果中的应用。

与正常成熟小肠上皮细胞在体外培育过程中出现逆向分化不同,

Caco-2细胞在传统的细胞培养条件下,生长在多孔的可渗透的聚酯

(polycarbonate)膜上可达到融合并自发分化为肠上皮细胞,形成连

续的单层,这种性质可以维持恒定约20d。由于Caco-2细胞性质类

似小肠上皮细胞,因此可在此段时间内进行药物的跨膜转运实验。

Caco-2细胞的培养条件已经很成熟，将Caco-2细胞接种于含

DMEM的培养液中，将培养瓶在37℃，5％C02的培养箱中培养，DMEM

的培养液中含有10％胎牛血清(FBS)、1％L-谷氨酰胺、l％非必需氨

基酸以及抗生素(青霉素、链霉素、庆大霉素等)，常用的培养槽是

Snapwell或transwell转运培养槽以及MilliceU培养槽，实验时一般

将将1×104一1×105个细胞／cm2接种于带有微孔的聚碳酸酯膜或聚

乙烯膜上,21d后细胞自发生长成为具有生物屏障性质的融合层，即

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可使用。

与其他复杂的吸收模型不同之处是:Caco-2细胞模型没有很多

不确定的变化因素,且存在于小肠上皮中的各种转运系统、代谢酶如

谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶、蔗糖酶、葡糖醛酸酶、P450细胞色

素同工酶及糖、氨基酸、二肽、维生素B12等多种主动转运系统等都

存在于Caco-2细胞中。因此Caco-2细胞模型可作为研究小肠表皮细

胞药物转运和代谢的体外模型。但Caco-2细胞也有一定的缺点,如:

缺少肠壁的粘液层;缺少细胞异质性(单一细胞构成);屏障特性与结

肠上皮细胞类似,而与小肠上皮细胞有一定差别。但大量的研究表明,

Caco-2模型适用于新药开发的早期阶段,用来研究药物的吸收过程，

被认为是目前最好的体外吸收模型。由于Caco-2吸收模型在一定程

度上有较高的重现性,而且可以在一定控制条件下对药物进行高通

量筛选,由此获得大量的关于药物结构和吸收之间关系的信息,并

总结了基本的规律,这些规律反过来可以指导药物的筛选。

王素军等首次采用LC-MS法对槐果碱(sophocarpine,SC)在

Caco-2细胞上的转运特征进行研究,发现SC从BL→AP方向与AP→

BL方向的通透性差别不明显,平均表观通透系