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FDA检验员指导手册

7356.002F

原料药生产检验（药品质量确保）

第一部分背景

总则

法案501(a)(2)(B)条款要求全部药品生产全部必需遵守现行GMP要求，而原料药也不例外。对于原料药和制剂这二者要求，法案并没有区分对待，而任何原料药或制剂方面GMP缺点全部组成了对法案偏离。对于原料药或药品成份来说，FDA并没有为此而专门公布cGMP法规文件（就像我们现在有制剂cGMP法规一样）。所以，本文提到“cGMP”指是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中相关制剂要求。

其实，FDA早就意识到cGMP对制剂要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上对于原料药生产来说一样适用且有效。这些理念包含使用适宜设备；聘用经过培训且经过资质确定人员；建立充足合理书面程序和控制，确保生产工艺和控制有效性，从而确保产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法体系，确保药品在要求使用期限内保持质量稳定性。，FDA在人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）上和其它政府监管部门共同努力，采取了针对API行业cGMP国际性指南，也就是ICHQ7A，活性药品成份药品质量管理指南。ICHQ7A正表现了FDA对于原料药现行GMP体系要求。所以，遵照该指南要求API及其相关生产和检验设施是符正当定cGMP要求。然而，只要是能符正当案501(a)(2)(B)要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特征方法全部能够采取。

在本程序中所使用术语“活性药品成份”（原料药）含义和ICHQ7A中定义一致。在ICHQ7A中活性药品成份被定义为“意在用于药品生产任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中活性成份。这种物质被用来提供药学活性或在诊疗、诊疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功效。”现在，FDA和原料药行业也会采取其它术语来表示原料药。“药品成份”和“BPC”最常见，而BPC则表示非活性成份。这些术语和这里所使用“API”意义等同。

FDA期望API厂家从起始原料使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响关键工艺步骤验证，即在API生产全过程实施cGMP。越靠近API最终成品工序，就越要加强对物料质量控制。所需控制程度关键取决于生产过程，且伴随生产过程从起始中间体到最终分离和纯化步骤而逐步加强。控制强度还需依据每一步具体工序风险性或关键性而定。

为了在适宜系统下生产原料药，并做好原料药质量管理工作，ICHQ7A在cGMP范围和应用方面提出了原料药行业总体指南，确保原料药满足既定或所含有质量和纯度特征。ICHQ7A将作为检验原料药及其相关设施行动指南。假如检验员认为某个特定操作没有符合指南要求，在做出ICHQ7A方面缺点汇报之前，该检验员或其所在辖区应该和药品审评和研究中心（CDER）生产和质量分部进行磋商。当然，厂家也能够采取ICHQ7A之外其它方法。

原料药生产商必需进行注册，且商业销售API必需根据法案510(g)要求列出,按联邦法规第21部分207.10条款要求免去除外。国外药品生产商也需要注册，并列出全部进口或出口至美国药品。国外药品生产厂家进行注册和列出药品清单要求参见联邦法规第21部分207.40条款。

因意识到对全部系统和工艺进行深层次检验对于全部厂家两年一次情况来看并不切实可行，所以，本检验程序建立就是为了要充足利用API生产厂家例行检验资源来实施检验。

本程序适用原料药范围

原料药生产工艺是相关制备活性药品成份一系列相关操作。原料药生产工艺关键操作或步骤通常包含：多步化学合成、发酵、纯化、结晶、烘干、粉碎、包装、贴签和检验。

生产过程类似于原料药部分药品，实际上能够视为原料药，且符合联邦法规第21部分210和211条款。假如药品原料经过合成/发酵/提取工序后，不再进行深入加工或合成过程，仅仅是重新包装进入市场，那它属于原料药。然而，在检验原料药合成/发酵工艺时，检验员应该以本程序作为指南，而不是制剂（CP7356.002）检验程序。

本程序并不适适用于疫苗、完整细胞、全血液和血浆、血液和血浆提取物（血浆分离）和基因诊疗用原料药，因为这些药品是属于生物制剂审批和研究中心管制。

下列原料药需根据CP7256.002M，也就是取得许可证生物诊疗药品检验指南进行检验：

生物技术提取API，包含那些起源于哺乳动物或细菌细胞组织原料药；

多肽。

对于无菌原料药（见Q7A第1.3部分）灭菌和无菌来说，本法规程序和ICHQ7A全部没有为之提供任何指南。当检验无菌原料药无菌工艺时，检验人员必需应用美国联邦法规第21部分第210和211条款作为指南，同时遵守CP7356.002A相关无菌药品工艺检验指南。检验员也能够采取FDA在相关无菌工艺“cGMP