遗传学线粒体遗传病.pptVIP

案例：刘某，55岁，其从母亲身上继承了一种疾病，使她视力障碍，同时由于下肢畸形而不能行走；有2个孩子在出生数小时后死亡，此外她还有3次流产，而唯一活下来的孩子现年26岁，在4岁半时出现与母亲同样疾病，只能在轮椅上艰难度日。是什么原因使这个家庭遭此恶运呢？经某医院确诊,刘某家系中的疾病为线粒体遗传改变而导致的线粒体遗传病。那么，线粒体遗传是怎样的遗传方式，这种遗传具有什么特点，这种遗传结构改变会引起怎样的疾病？1、基因排列紧密mtDNA排列紧密,没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000bp左右。D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子及4个高度保守序列和终止区。mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾；具有基因重叠现象,且两条链都有编码功能。2、遗传密码和通用密码不完全相同在线粒体遗传密码中，有4个密码子与核基因的通用密码不同。mtDNA遗传密码与核基因的“通用”密码的不同：①UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码；②多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码；③AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子，即UAA，UAG，AGA，AGG。tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。3.多态现象普遍mtDNA多态现象比较普遍,尤其D环区的两个高变区(16024~16365nt，73~340nt)导致了个体间的高度差异，适用于生物进化，种族迁移，亲缘关系鉴定.1、半自主性:mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，但主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶蛋白亚单位是由核DNA编码，故其功能又受核基因的影响。2、母系遗传(maternalinheritance)母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿又将其mtDNA传给下一代。3、同质性与异质性同质性(homoplasmy)：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子都是一致的。异质性(heteroplasmy)：同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。4、阈值效应突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，这称为阈值效应。能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。5、突变率高mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。原因：①mtDNA的特殊结构：缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。②独特的复制方式：“D-环”复制形式特别易受ROS和自由基袭击。③处于高度氧化性的环境：mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。6、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中在特定的条件下，核DNA序列和mtDNA序列可以在细胞内游走，造成mtDNA对核基因组的插入。mtDNA对核基因的插入可能激活原癌基因或抑制抑癌基因的活性，导致细胞的分化增殖失控，最终形成肿瘤。如mtDNA的细胞色素C氧化酶亚单位Ⅲ基因在核基因组内的整合，整合位点在c-myc原癌基因中并能使细胞产生融合转录产物。6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离的瓶颈现象线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。如果通过遗传瓶颈留下的线粒体带有一种突变基因,会导致随后形成的组织细胞带有高比例的突变线粒体。如果通过遗传瓶颈保留下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，这个突变基因就能够在发育完成之后的个体中占有一定的数量。如一些干细胞接受大量的携带突变基因的线粒体，导致随后形成的成体组织细胞会具有高比例的携带突变基因的线粒体。广义的线粒体遗传病：指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。狭义线粒体遗传病：指mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。根据线粒体所处的细胞不同可将mtDNA突变分为体细胞突变和生殖细胞突变。①mtDNA编码基因的点突变:这些突变主要与脑、脊髓及神经性疾病有关，通常为母系遗传。②mtDNA的大片段缺失和重复:这类突变存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有关。③mtDNA数量的减