行业指南—健康成年志愿者中首次临床试验中药物最大安全起始剂量的估计.pdfVIP

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栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价

行业指南—健康成年志愿者中首次临床试验中药物最大

标题

安全起始剂量的估计

作者王庆利

部门

正文内容审评四部审评八室王庆利审校

其他附本还可以从以下地址获取：

OfficeofTrainingandCommunications

DivisionofDrugInformation,HFD-240

CenterforDrugEvaluationandResearch

FoodandDrugAdministration

5600FishersLane

Rockville,MD20857

(Tel)301-827-4573

1

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卫生与人类服务部

美国食品和药品监督管理局

药物评审与研究中心（CDER）

2005年7月

药理和毒理部

本指南代表了美国食品和药品监督管理局（FDA）

当前对本专题的考虑。它不给也不代表任何人创造或赋

予任何权利，也不是为了约束FDA或公众。如果你想讨

论另一种方法，请联系负责执行本指南的FDA工作人员。

如果你不能找到相应的FDA工作人员，请拨打本指南标

题页上的电话。

I.前言

本指南描述了估算健康成年志愿者中新化学实体

首次人体试验的最大推荐起始剂量（MRSD）的程序（算

法）和词汇，并推荐一个可以用来选择MRSD的标准化程

序。这个程序的目的是确保志愿者的安全性。

本指南的目标是：（1）制定一致的术语用于讨论起始剂

2

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量；（2）提供用于推导人体等效剂量（HED）的统一的

换算系数；（3）描述为成年健康志愿者选择MRSD的策

略，而不管目标临床应用。采用一个流程图的形式描述

本程序，用于从动物数据中得出MRSD的确定和计算（见

附录E）。

FDA的指南文件（包括本指南）不是

制定法律上强制的责任。而相反，指南描述主管部门当

前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除

非引用的是具体的法规或法令要求。主管部门指南中使

用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐，但

不是必需的。

II.背景

本指南中确认的程序是关于如何在一种新药或生物制品

完成动物研究后开始临床研究时，确定成年健康志愿者

中的MRSD。本指南不涉及在生理浓度下使用的内源性激

素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。本指南

中列出的程序主要涉及拟全身暴露的药品；不说明临床

试验中剂量递增或最大允许的剂量。

虽然本指南中列出的程序采用给药剂量、观察到的毒性

反应以及算法来计算MRSD，但也提出了主要考虑动物药

代动力学参数和建模而非剂量的另一种方法（Mahmoodet

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al.2003;ReignerandBlesch2002）。在有限的情况

下，动物药代动力学数据对于确定起始临床剂量是有价

值的2。但在大多数研究用新药申报（IND）中，动物数

据不够详细，因而不能建立科学合理的药代动力学模型

以准确估算MRSD。

在起始临床剂量下应当避免毒性反应。但应选择允许适

当快速达到I期临床试验的目标（例如对药物耐受性、

药效学或药代动力学特点的评估）的剂量。在确定MRSD

时，应当考虑所有相关的临床前数据，包括化合物的药

理活性剂量、完