药物毒理学-长期毒性试验.pptx

长期毒性

(chronictoxicity)

/重复给药毒性

(repeateddosetoxicity)

;蓄积作用（accumulation)：外源化学物进入机体后经过代谢转化排出体外。当其连续地、反复地进入机体，而且吸收速度超过代谢转化与排泄速度时化学物在体内的量逐渐增加，称为化学物的蓄积作用。;物质蓄积（materialaccumulation）：

实验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物

效应/损伤蓄积(damage/effectaccumulation)：

有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。;基本概念;二、亚慢性和慢性毒性试验的目的;长期毒性试验方法

TheMethodsofChronicToxicityStudy;一般选择两种实验动物，一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物。

常用的实验动物：大鼠、狗、猴;1-3个月长期毒性试验

年龄：大鼠80~100g（6-8

周龄）

狗8~12月

小鼠10~15g

数量：啮齿类≥20

犬≥6~8

性别：雌雄各半;?在药物临床前毒性研究中，长期毒性试验的期限主要取决于药物临床拟用的期限，一般为临床拟用期限的2～3倍。还应有适当的恢复期。;实验动物染毒期限;原则：尽量模拟人类接触受试物的方式(途径)；并且亚慢

性与慢性毒性试验的染毒途径应当一致。常用;高剂量组：能引起较为明显的毒性作用

3个剂量组中剂量组：应为LOAEL

低剂量组：应相当于NOAEL

阴性(溶剂)对照组。;1-3个月长期毒性的剂量选择

高剂量组

急性毒性的阈剂量

1/20～1/5LD50

中剂量组

低剂量组

阴性对照组

组距：3-10倍，最低

不小于2倍;剂量选择的一般步骤;剂量范围研究（Range-findingstudy）;剂量范围研究设计——非啮齿类;如资料来自相同物种，低剂量原则上应高于同种动物药效学试验

或功能学试验的有效剂量，并不使动物出现毒性反应。

如资料来自另一物种,应根据体表面积换算受试物种的药效学或

功能学等效剂量，并据此设计低剂量组的剂量水平。;当预期受试物无明显毒性时，亚慢性和慢性毒性试验的最高剂量

(不??行体重和体表面积换算)设计为至少等于人拟用最大剂量的

倍数.

保健食品:100倍，

化学药品:30倍，

中药:50倍。;4、用以上几种方法进行亚慢性和长期毒性试验的剂量设计，结果也许会不一致，甚至会相差一个数量级，这时就需要根据以往试验的经验判断，或增加剂量组以保证得到良好的剂量反应关系。;四、观察指标;1、一般性指标

动物的外观(体表通道和毛色等)、社会行为(躁动、冷漠、探究

活动；刺激性(好斗)等

体重、饲料消耗及食物利用率.

2、实验室检查：

血液学

尿液

临床生化

3、眼科学检查

4、血压和心电图的测量：通常限于非啮齿类。;2．处死后评价（Post-Mortemevaluation）;?肉眼可见的损伤或可疑损伤部位都应作进一步组织学检查。

?对照组和高剂量组动物以及系统解剖时发现的异常组织均需

作详细的组织学检查，啮齿类动物36种，非啮齿类动物39种。

?在吸入毒性研究中，需检查整个呼吸道。经皮毒性试验应选取涂敷受试物部位的皮肤和相邻部位的皮肤。

?应评价器官组织病理改变的性质和发生率。如果病理组织学

损害程度进行半定量评价，将易于判断损害是否由于受试物

诱发的损害是否随染毒剂量和时间增加而严重。;;4.指标观察时间;数据处理和结果分析：

DataProcessingandResultsAssessment;研究资料的汇总;统计学比较;是否具有统计学意义;判别处理组与对照组间差别有生物学意义应考虑的因素;?相关的发现

与对照组比较，处理组某项指标的变化，伴随着相应的指标变化，这种效应可能与处理有关。

?差别的大小和类型

处理组与对照组间差的大小及类型，也提示此差异与受试物处理可能的关联

?两种性别的一致性;如果在对照组与处理组之间的差别是真实的，需回答这种差别是否代表有害作用，差别的大小是关键