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帕金森病治疗研究进展（全文）

??帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理改变为黑质内多巴胺能神经元的选择性丢失。临床上表现为静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势平衡障碍等运动症状，以及嗅觉减退、睡眠障碍等非运动症状。目前PD的发病机制尚未完全明了，PD的防治成为国内外研究的热点课题之一。超过1％的60岁以上人口受PD影响，随着人口的老龄化，其发病率呈逐年上升趋势。目前治疗PD的传统药物，主要是基于增加脑内多巴胺递质，包括复方左旋多巴（L－dopa，LD）、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂，其中左旋多巴复方制剂是最有效的对症治疗药物，对PD整个病程均有一定疗效。但传统药物治疗PD的作用是有限的，只能改善症状并不能阻止病情的进展，而且还存在诸多不良反应，随着病程进展以及多巴胺神经元的丢失治疗效果也逐步降低。随着基础和临床研究的不断深入，PD的治疗取得了很大的进展，本文对当前PD传统药物治疗以外治疗方面，包括药物剂型的转变、免疫疗法、基因疗法、干细胞疗法、脑深部电刺激术、磁共振引导下聚焦超声术、运动疗法七个方面对PD的研究进展进行综述。

01、药物剂型的转变

??迄今为止，PD的治疗主要是基于纹状体内的外源性多巴胺替代，LD仍是治疗PD的首选药物。口服制剂因其肝脏首过效应显著，生物利用率低，由于血脑屏障的存在，进入脑内的药量较少，影响其临床疗效。近年来一些新的药物剂型逐渐涌现，它可以通过改变药物结构、改变给药途径等增加药物利用。

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??1.1药物结构的转变?研究者设计了许多方法来增加此类药物的中枢神经系统渗透性：（1）脑室内直接给药：脑室内直接给药是通过将导管直接插入脑室的脑脊液中，将药物输送于脑内，经回流入静脉循环作用于脑实质，除了高昂的手术费用以外，还有对手术技术要求高以及感染的风险。（2）暂时破坏血脑屏障：通过高渗溶液、血管活性药物等暂时打开血脑屏障促进药物渗透，目前安全性尚未可知。（3）制备具有亲脂性表面的载体，包括脂质体、纳米颗粒、树枝状聚合物以及胶束；（4）将化学基团添加到所需物质中以增强其渗透性（前药途径）。

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??由于PD患者需长期服药，上述前两种方式在PD中治疗的应用均受到限制。目前研究最多的是载体以及前药途径。Kuma等研究发现鼻内递送司来吉兰纳米乳剂用于改善抗氧化剂缺陷和多巴胺水平，这种途径可使药物有效递送至大脑而不通过血脑屏障，研究表明载药纳米乳剂是无毒的，输送入脑内是安全的。在过去的几十年中，前药方法的使用引起了越来越多的关注。通过酯、酰胺、二聚酰胺及环状结构的化学修饰来合成多巴胺和LD前药，这类药物能溶于水和脂质，可完全被胃肠道吸收而无任何化学降解或代谢，并能通过血脑屏障，在脑中产生治疗作用的多巴。目前左旋多巴甲酯前药已上市，并可与卡比多巴联合使用。

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??1.2给药途径的转变

??1.2.1持续皮下注射：阿扑吗啡是一种短效的多巴胺激动剂，化学稳定性差，首过效应显著，置入阿扑吗啡皮下注射泵可以稳定给药，实现持续性多巴胺能刺激，单独使用或与左旋多巴连用，可以改善进展期PD的关期发作和异动症。

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??1.2.2持续十二指肠输注：左旋多巴/卡比多巴凝胶持续肠道输注系统，在空肠内左旋多巴可以快速被吸收，显著增加开期，治疗运动波动和减少异动。

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??1.2.3透皮贴剂：目前临床常用的贴剂为优普洛（罗替高汀贴片），该药于2018年6月在我国获批上市，它可以提供24h持续稳定的药物释放，实现了持续多巴胺能给药，可以有效改善患者的运动症状和非运动症状，延缓运动并发症的发生，为PD患者提供了新的治疗选择。

02、免疫疗法

??目前PD的免疫疗法主要是针对α－突触核蛋白（α－syn）的免疫治疗，其他免疫疗法包括过继转移和免疫抑制。过继转移是将淋巴细胞从PD免疫供体向受体的转移，而免疫抑制仅降低效应免疫细胞的数量或功能，这两种免疫治疗目前研究较少。本文主要对针对α－syn的免疫治疗进行分析。

??最近的一项研究发现了中枢神经系统存在着淋巴脉管系统，为免疫系统功能障碍相关的神经炎性疾病和神经退行性疾病的病因及治疗提供了新的线索。目前普遍认为α－syn的聚集是PD发病机制的核心所在，α－syn的聚集不仅具有神经毒性作用，也对突触功能和信号的传递产生影响，在PD的发生和发展过程中起到重要作用。α－syn作为内源性或外源性抗体的靶点，当抗体与α－syn特异性结合后，小胶质细胞则可通过自噬溶酶体途径对抗原抗体复合物加以清除。α－syn是PD免疫治疗试验的靶点，主动免疫和被动免疫两种免疫疗法均已经在PD中进行探索。

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??2.1主动免疫?

??主动免疫是利用动物自身的免疫系统产生针对α－syn的抗体。Valera等用重