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免疫治疗的中流砥柱——免疫检查点抑制剂

免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，而且这些“检验点”在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。

免疫检查点抑制剂(Immunecheckpointinhibitors，ICIs)，又称免疫系统反制点抑制剂，作用于免疫检查点，用于增强免疫应答，或者是解除免疫抑制。

从以下4方面介绍免疫检查点抑制剂

一.免疫检查点抑制剂（ICIs）

免疫检查点分子（immunecheckpoint）是免疫系统中起抑制作用的调节分子，其对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等生理机理过程中发挥重要作用。

免疫检查点类型：

“油门”型（刺激免疫细胞的增殖）

“刹车”型（抑制免疫细胞的增殖）

广泛的讲，可以影响免疫反应的重要靶点都属于免疫检查点。

二、ICIs作用机制

1.肿瘤免疫

正常情况下，T细胞可以通过肿瘤免疫循环来识别、清除人体内的肿瘤细胞。

肿瘤免疫循环分为以下七个环节：

肿瘤抗原释放

肿瘤抗原呈递

效应T细胞的启动和激

T细胞向肿瘤组织迁移

T细胞浸润肿瘤组织

T细胞识别肿瘤细胞

通过细胞免疫，清除肿瘤细胞

PMID2.肿瘤免疫逃逸

通常情况，在肿瘤组织中肿瘤会利用“检验点”形成免疫逃逸。当然免疫检查点并不是抑制T细胞的唯一途径，在肿瘤微环境里，肿瘤细胞可以产生一系列免疫抑制性因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素（IL-10、IL-4）等，抑制T细胞活性以及NK细胞对肿瘤的杀伤能力，并介导巨噬细胞向免疫抑制方向极化。肿瘤细胞还可以减少自身表面的MHC-I，释放更少的抗原，减少T细胞的激活。

PMID:PMID:3.检查点免疫抑制剂

针对这些检查点特点，设计相关抗体去“肿瘤免疫逃逸”，主要是加“油门”，减“刹车”，从而增强免疫。

4.ICIs免疫机制-PD-1

PD-1（又称CD279），为程序性细胞死亡蛋白，是一类表达在T细胞和Pro-B细胞表面的免疫球蛋白超家族受体，可作为免疫检查点蛋白，通过结合配体PD-L1或PD-L2以抑制T细胞激活。

因此肿瘤微环境中PD-L1或PD-L2的过表达以抑制瘤内免疫反应，而抗PD-1/PD-L2抗体（PD-1抑制剂）可抑制其与配体的结合，从而增强T细胞活性。

5.ICIs免疫抑制剂机制-lpilimumab（伊匹单抗）

CTLA-4和CD28，在免疫反应初期，他们都能与抗原呈递细胞上的B7结合，但是会在T细胞中产生不同的信号。

当CTLA-4的信号更强的时候，T细胞会受到抑制，而CD28的信号更强的时候，T细胞会被激活，不断复制并产生更强的杀伤能力。

※lpilimumab（伊匹单抗）就是出于这种设计，通过结合T细胞表面的CTLA-4，使得T细胞的CD28成为那个更强的信号。

6.ICIs免疫抑制剂机制-Nivolumab（纳武单抗）

PD-1的作用则发生在免疫反应后期，用于识别树突细胞PD-L1，但肿瘤细胞会生成PD-L1逃避免疫。Nivolumab（纳武单抗）就利用这一点，去结合T细胞表面的PD-1，以此来抑制它识别其他细胞表面的PD-L1，从而杀伤癌细胞。

SLTopalian,etal.2013（JClinOnco）

三、ICIs治疗不良反应

免疫相关不良反应（irAEs）是免疫检查点抑制剂治疗所特有的药物副反应。

irAEs出现在治疗的后期，即使用药已经停止，它仍然可能出现，主要特点：

irAEs主要集中在皮肤、胃肠道、肌肉骨骼和肺，心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用相对少见。

PD-1/PD-L1的抑制剂不良反应略少于CTLA-4抑制剂。

大多数的不良反应都是1~2级，也就是轻度，3~5级的不良反应在总体的不良反应发生率中并不多见。

FDA批准的免疫检查点抑制剂和irAEs

SeminCancerBiol.2020Aug;64:93-101.

四、ICIs治疗误区

1.适用人群的误区

有自身免疫性疾病以及器官抑制的患者不适宜用免疫治疗——研究发现这部分患者接受免疫治疗时虽然会出现自身疾病加重的风险，但是同样能从免疫治疗中获益。因此在告知患者风险的同时，权衡风险与获益的前提下可进行免疫治疗。

评分状况差的患者无法从免疫治疗中获益——研究发现PD-L1高表达的患者（比例约在25%左右），采用免疫治疗单药，其疗效也能达到50%，而且其起效时间明显缩短，毒副反应也普遍较低比化疗。因此，对于这类患者，在无靶点、PD-L1高表达（≥50%）且患者同意时，尝试使用PD-1可能有较高获益。

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