肽类药物临床药理学研究技术指导原则.pdf

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一、概述1

二、临床药理学特征1

三、研究考虑因素2

（一）免疫原性研究3

1.免疫原性风险评估3

2.临床免疫原性评估3

3.免疫原性临床影响分析4

（二）特殊人群研究4

1.肝功能不全人群研究4

2.肾功能不全人群研究5

3.其他人群6

（三）药物相互作用研究6

1.PK相互作用6

2.PD相互作用8

3.以临床治疗联合用药为目的的相互作用8

（四）人体物质平衡研究8

（五）QT研究9

四、其他考虑9

（一）多区域研究的考虑10

（二）给药途径10

（三）生物分析方法10

五、参考文献11

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2一、概述

3肽是由至少2个氨基酸通过酰胺键相连形成的化合物。

4早期肽类药物多为天然氨基酸构成，如人胰岛素。随着生物

5技术的发展，肽类药物有了巨大的发展。近年通过对肽进行

6结构修饰和改造获得更肽类药物，为解决临床需求提供了更

7多的选择。本指导原则中肽类药物主要指以肽类作为主要药

8效学基团的多肽，包括纯天然氨基酸的肽以及常规修饰氨基

9酸的肽、聚乙二醇修饰肽、脂肪链修饰肽等，而偶联其他基

10团而产生药理作用的药物（如放射性核素偶联药物）不在本

11指导原则中讨论。

12不同结构的肽类药物具有不同的特征，本指导原则基于

13肽类药物的特征，阐述该类药物临床药理学研究的技术要求。

14旨在为创新型肽类药物的临床药理学研究提供指导和建议。

15本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随

16着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与

17更新。应用本指导原则时，建议同时参考药物临床试验质量

18管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和

19其他已发布的相关指导原则。

20二、临床药理学特征

21肽类药物药代动力学（PK）特征较复杂，开展肽类药物

22研究时应同时考虑小分子化合物和生物制品的特点。

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23胃肠道环境会破坏肽类的结构，所以大多数肽类药物的

24给药途径为注射给药。随着药物递送技术的发展，也会有经

25口吸入、经鼻腔、皮肤等给药途径。

26由于肽的大小介于小分子和大蛋白质之间，肽的分布形

27式有扩散和对流，相对贡献取决于肽的大小和结构。肽的分

28布体积通常很小，并且局限于细胞外空间。肽类通常由内肽

29酶代谢，通过外肽酶进一步降解为氨基酸。由于蛋白酶和肽

30酶遍布全身，大部分肽的降解速度迅速，在体内停留时间较

31短。肝脏代谢一般不在肽的消除中发挥重要作用。然而，某

32些肽类药物的PK会受肝功能的影响，如通过肝药酶代谢的，

33通过胆汁消除的，与血清白蛋白和脂类高度结合的肽类等。

34肽类还可经肾脏消除，包括肾小球滤过和肾小管上皮细胞的

35重吸收。肽类的分子量大小影响肾脏消除的速率。一些药物

36通过修饰，如聚乙二醇化等，会改变体内代谢、排泄特征。

37有些肽类药物可以与其受体结合，通过受体介导的摄取

38和随后的细胞内代谢消除。由于受体数量有限，药物结合和

39摄取可以在治疗浓度下达到饱和，因此，常观察到剂量依赖

40的非线性药动学特征。

41肽类药物的研究应遵循《创新药临床药理学研究技术指

42导原则》的基本要求。

43三、研究考虑因素

44基于肽类药物的特点，在开展临床药理学研究时应对一

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45些特殊考虑因素予以关注。

46（一）免疫原性研究

471.免疫原性风险评估

48大多数肽类药物具有潜在的免疫原性，