创新药靶点手册.pptx

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1.TSLP：自免滚烫，Deal火热????????????????????????????P3

2.URAT1：痛风最热，静待突破??????????????????????????P10

3.Trop2：ADC主导的潜力泛肿瘤靶点?????????????????P15

4.CLDN18.2：多技术开花，胃癌治疗潜力大???????P22

5.IL-1β：炎症相关疾病的潜力靶点??????????????????????P30

6.DLL3：小细胞肺癌明日之星????????????????????????????P35

7.B7H3：免疫检查点潜力新星????????????????????????????P40

8.MASP-2：肾病新靶点，商业化待突破?????????????P45

9.IL-4Rα：自免大有可为，国产进入收获期????????P48

10.MSLN：实体瘤治疗新秀，锋芒渐露???????????????P53;;

?TSLP(Thymicstromallymphopoietin，胸腺基质淋巴生成素)最初是从小鼠胸腺基质细胞系中分离出来，是一种与IL-7互为远距离旁系同源的，归属于短链四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效细胞因子。TSLP主要在活化的肺和肠上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞中表达，树突状细胞、肥大细胞以及其他免疫细胞也可能分泌TSLP。

?TSLP在人体组织中存在两种变体：在稳定状态下表达的主要是短型(sfTSLP)，由63个氨基酸组成，与TSLP稳态功能有关。而长型(lfTSLP)则由159个氨基酸组成，可通过Toll受体(TLR2、TLR3、TLR6)配体、促炎性细胞因子(IFN-γ、肿瘤坏死因子TNF和IL-1β)、特异性细胞因子环境(TNF-α+，IL-4+，IL-13+)以及单独的TNF-α诱导上调，长亚型的表达可产生炎症作用，与多种变应性疾病、慢性炎症、自身免疫性疾病及癌症有关。TSLP的细胞靶点已经确定，包括免疫细胞(树突状细胞、2型先天性淋巴细胞、T细胞和B细胞、NKT(自然杀伤细胞)和Treg(调节T)细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、肥大细胞和巨噬细胞)和非免疫细胞(血小板和感觉神经元)。

?TSLP最初与多种过敏性疾病，如特应性皮炎、支???管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎有关。NatureReviews等文献数据显示，TSLP还与慢性炎症性疾病(如慢性阻塞性肺病和乳糜泻)和自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎)有关。;

?哮喘是一种影响肺部和呼吸功能的疾病。对于绝大部分患者来说，哮喘会干扰日常活动，哮喘发作亦可能威胁生命。哮喘存在遗传倾向，其与免疫反应的超敏反应有关。哮喘患者尤其是重症患者的气道活检研究显示，气道上皮和固有层中TSLP和Th2细胞因子的表达显著增加。

?轻度哮喘患者受到过敏原激发，导致支气管上皮和支气管粘膜下层中IL-25、IL-33和TSLP的表达显著增加，TSLP和IL-33的免疫反应与内皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞和成纤维细胞共定位，而IL-25的免疫反应主要与嗜酸性粒细胞以及内皮细胞、肥大细胞和成纤维细胞共定位。

?分类别看：抗IgE(免疫球蛋白E)抗体可抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化；抗IL-5和IL-5受体抗体可抑制嗜酸性粒细胞的活化；抗IL-4Ra抗体可抑制B细胞类别转换、粘蛋白生成和气道重塑；抗TSLP抗体可广泛抑制所有这些炎症级联反应以及气道高反应性。TSLP是ILC(先天淋巴细胞)功能的重要调节剂。病毒性呼吸道感染诱导TSLP的表达和随后ILC2s的激活，这种相互作用可能与皮质类固醇耐药性哮喘患者特别相关。TSLP可能影响对皮质类固醇反应的一种潜在机制，是通过上调ILC2;

?遗传学研究表明，TSLP的遗传变异与AD的严重程度和持续性有关。特应性皮炎(Atopicdermatitis，AD)是一种慢性湿疹性皮肤病，常发生于出生后的最初几周至几个月内，与个人和/或家族史密切相关。TSLP变体rs1898671已被证明与白人儿童AD发作持续时间显著相关。

?TSLP可直接或间接引发特应性皮炎症状。AD最令人烦恼的症状是慢性瘙痒。TSLP可能通过激活分泌炎症介质(如IL-4、IL-13和IL-31)的免疫细胞，刺激感觉神经元