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肿瘤分子生物学检验;肿瘤标志物研究历史;一、原癌基因(oncogene,onc)及其表示产物作用
1、定义:
原癌基因是指人类或其它动物细胞(以及致癌病毒)固有一类基因,能诱导细胞正常转化并使之取得新生物特征基因总称。原癌基因包含病毒癌基因(v-onc)和细胞癌基因(c-onc)两种,它们在正常情况下以非激活形式存在,故称原癌基因。负责调控正常细胞生命活动,包含细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生一些错误或功效丧失时,极易造成原癌基因转变为可使正常细胞转化为肿瘤转化基因或癌基因。;4;5;细胞癌基因作用:
经过其表示产物蛋白质来表示,负责调控正常细胞生命活动,包含细胞增生、生长因子信号传递、细胞周期进展、细胞存活以及DNA转录等。;7;三、原癌基因激活机制
原癌基因含有正常生理功效,被激活时又含有致癌能力,所以研究原癌基因怎样被激活是很主要。
现已证实
射线辐射
化学致癌剂
病毒感染
;(一)原癌基因点突变(pointmutation)
癌基因在编码次序特定位置上某一个核苷酸发生突变,使其表示蛋白质中对应氨基酸发生改变,从而取得了转化细胞活性;(二)原癌基因取得外源开启子而激活
肿瘤细胞中原癌基因表示水平能够其转录mRNA或翻译产物蛋白质含量来表示
在原癌基因上游插入外源性开启子或增强子可激活原癌基因,使其表示产物增多
病毒增强子常位于5’端长末端重复序列(1ongterminalrepeat,LTR)内。假如增强子插入到原癌基因附近或远处,均使之激活,促使癌基因表示比正常表示增高几十甚至上百倍
;(三)原癌基因甲基化程度降低而激活
DNA分子中甲基化(methylation)对阻抑基因转录含有主要作用;现已发觉在结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中,ras基因DNA甲基化水平比其邻近正常细胞显著偏低,提醒一些原癌基因是因为甲基化程度降低而激活;(四)原癌基因拷贝数增加
基因扩增(amplification):
一些癌基因经过一些机制在原来染色体上复制多个拷贝,超出了正常细胞癌???因剂量,造成基因产物增加,从而使细胞正常功效紊乱
比如:
人视网膜母细胞瘤:N-myc扩增了10-200倍,对应mRNA和蛋白质产物也都大量增加;(五)基因易位或重排使原癌基因激活
基因易位(translocation)
基因重排(rearrangemant):
有些癌基因从其染色体正常位置转移到另一染色体某个位置,因为调控环境发生改变,造成从相对静止状态变成激活状态,使原癌基因表示产物显著增加而造成肿瘤发生
;染色体易位使位于9q34c-abl基因转移到第22对染色体上,重排形成bcr-abl融合基因,使表示增高,蛋白质产物也由p145变成p210,其酪氨酸蛋白激酶活性大为增加,造成慢性粒细胞白血病发生
;四、抑癌基因
抑癌基因(suppressergene)又称抗癌基因(anti-onc),是存在于正常细胞内一类可抑制细胞生长基因,并有潜在抑癌作用。当这类基因发生突变、缺失或失活时,可引发细胞恶性转化而造成肿瘤发生
;(一)抑癌基因及其表示产物
抑癌基因与调控细胞分裂和分化过程相关,可能与生长因子、一些蛋白激酶类活性亲密相关,只是抑癌基因给予细胞信号与原癌基因相反;(二)抑癌基因失活机理
1、视网膜母细胞瘤(retino-blastoma,Rb)
(1)特点:
★基因组成:27个外显子,3-17外显子区域是基
因重组和突变热点
★编码:p105蛋白质,其有结合DNA活性,
可受各种激酶系统催化而发生磷酸化;19;对于大量来自视网膜母细胞瘤Rb基因序列进行分析,发觉Rb基因完全或部分发生缺失;另一些Rb肿瘤中,基因完整,但序列分析显示有一个突变,它常发生于剪接点上,因为这一变异造成RbmRNA组装时有外显子被遗漏,因而产生异常Rb蛋白质
;抑癌基因又称为隐性癌基因;(2)p53基因
★特点:17p13,11个外显子,10个内含子
★编码:393个氨基酸,p53;★作用:产物能结合DNA和被磷酸化。
(1)抑制肿瘤细胞停滞在修复前期不能进入S期复制DNA而促使细胞凋亡;24;25;原癌基因激活
1、ras基因变异
2.myc基因变异;五、检测方法:
1、PCR/ASO探针法(PCR-allele-specificolig
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