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铁死亡在骨肉瘤中的分子机制及相关治疗的研究进展

【摘要】骨肉瘤作为常见的原发恶性骨肿瘤之一，因其较差的预后及较单一的治

疗方式，使得目前临床对骨肉瘤患者的治疗已达到瓶颈期。然而，越来越多的研

究发现铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，或可在骨肉瘤的治疗中发挥重要作

用。近年来，随对铁死亡相关机制及分子通路研究的愈加深入，其在骨肉瘤中

的特异性治疗策略也相继得以验证，这有望为骨肉瘤患者的临床治疗提供新思路。

【关键词】骨肉瘤；铁死亡；活性氧；肿瘤治疗方案

骨肉瘤作为最常见的骨原发恶性肿瘤，约占原发恶性骨肿瘤的40%、50%,尽

管经过术前新辅助化疗结合手术等治疗方式的改良及新药物的应用，但骨肉瘤患

者5年生存率仍不足70%[1]o此外，骨肉瘤治疗过程中易复发、易转移等特

点也是目前面临的一大挑战，发生远处转移的患者5年生存率甚至不足20%[2],

鉴于其较差的预后及患者面临的沉重负担，临床迫切需要一种靶向骨肉瘤的新策

略以应对其治疗。铁死亡作为一种近期被广泛关注的细胞死亡类型，不同于细胞

凋亡、坏死等以往熟知的细胞死亡形式，目前认为其发生是由于铁催化和大量活

性氧的产生，并导致脂质过氧化而引发的一种程序性细胞死亡，越来越多的研究

证明其在恶性肿瘤的治疗中起到重要作用[3],因此，靶向铁死亡可能为骨肉

瘤的治疗提供新的方向。现总结近年来铁死亡在骨肉瘤中的研究与应用，并综述

铁死亡在骨肉瘤中的分子机制及治疗进展，有望为骨肉瘤临床治疗的革新提供参

考。

1铁死亡在骨肉瘤中的相关分子机制

铁死亡作为一种新型的程序性细胞死亡，因其不同于其他程序性细胞死亡,

且相关程序性细胞死亡抑制剂不能调控其相关分子通路而备受关注。目前，关于

调节铁死亡途径的研究主要包括还原型谷胱甘肽(reducedglutathione,GSH)

-谷胱甘肽过氧化酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)调节轴途径、脂质

过氧化途径以及铁代谢途径等［4］,其多与细胞内铁超载引起活性氧的堆积导

致细胞内脂质过氧化反应有关。同时，目前部分研究提示铁死亡可以调节骨肉瘤

的进展［］,随部分铁死亡通路得到初步验证(图1),在未来有望得到进

一步的证实，并在骨肉瘤的治疗中发挥重要作用。

图I铁死亡的相关分子机制及其在骨肉瘤中的潜在作用

1.1GSH-GPX4调节轴

目前关于骨肉瘤相关铁死亡的研究多集中于GSH-GPX4调节轴，有研究发现,

GPX4可以将有细胞毒性的脂质氢过氧化物(lipidhydroperoxide,L00H)还原

为对细胞无毒的脂质醇，进而阻断脂质过氧化反应，从而抑制骨肉瘤铁死亡的发

生［6］oHangauer等［7］的一项针对GPX4在多种恶性肿瘤中功能的研究显示,

体外实验中GPX4抑制剂RSL3和ML210可明显上调肿瘤细胞内的LOOH堆积进而

引发铁死亡；体内实验中，分别使用GPX4基因敲除的A37黑色素瘤细胞株与野

生型黑色素瘤细胞株构建小鼠成瘤模型并对其治疗，发现GPX4基因敲除的黑色

素瘤小鼠治疗后复发率及原发耐药率均显著降低。此外，GPX4上游调节物GSH

可通过自身氧化转变为氧化型谷胱甘肽并释放电子，进而为GPX4还原LOOH提供

电子，而当GSH水平不足时可导致GPX4表达下调，引起活性氧的堆积从而引发

细胞铁死亡［8］o

同时，GSH-GPX4调节轴上游组件Systemxc-对骨肉瘤铁死亡的发生也具有一

定的调控作用，作为一种胱氨酸-谷氨酸反向转运蛋白，可由转运蛋白溶质载体

家族7成员11(solutecarrierfamily7member11,SLC7A11)通过二硫键

与其调节亚基SLC3A2相连接组成异源二聚体，Systemxc-转运体通过输入胱氨酸

并输出谷氨酸，使输入细胞内的胱氨酸通过NADPH-NADP+反应转化为半胱氨酸，

后者可作为GSH合成的原料抑制骨肉瘤细胞发生铁死亡［9］,当Systemxc-活

性受到抑制时，胱氨酸和半胱氨酸的摄取和转化减少，进而破坏细胞内GSH合成

和消耗之间的平衡，最终诱导细胞铁死亡的发生。Nie等［10］的一项关于使用

调节Systemxc-的铁死亡诱导剂Erastin诱导骨肉瘤铁死亡的体内及体外实验发

现，无论是否予以预处理，Erastin介导的GSH耗竭、脂质过氧化和骨肉瘤细胞

线粒体形态学改变