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60%癌症完全缓解，CD3-CD20双抗再获FDA加速批准

双抗简讯

近日，美国FDA加速批准Abbvie和Genmab联合开发的Epcoritamab（商品名：Epkinly，艾可瑞妥单抗）用于治疗复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

Epcoritamab是靶向CD3、CD20的双特异性抗体。在2023年5月首次获得FDA批准，用于治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Epcoritamab是首个皮下注射的T细胞接合双抗。

CD3蛋白是T细胞膜生物标记物，参与激活细胞毒性和辅助性T细胞，是潜力巨大的免疫治疗靶点，尤其是双特异抗体领域。

CD3双抗新进展

Epcoritamab同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，诱导T细胞介导毒杀CD20阳性的肿瘤细胞。Epcoritamab曾被Evalute列为2023年十大潜在重磅疗法之一。

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本次获批基于EPCORENHL-1临床1/2期试验结果。试验评估Epcoritamab在127名R/RFL患者中的疗效与安全性。结果显示患者总缓解率（ORR）达到82%，肿瘤完全缓解率（CR）高达60%。中位随访14.8个月时，产生缓解的患者仍有50%持续缓解，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，表明药物疗效长久。在安全性方面，常见的不良事件（≥20%）有注射部位反应、CRS、疲劳、上呼吸道感染等。

CD3结构决定功能

CD3蛋白主要在T细胞和B细胞表面表达，在T细胞识别和应答外来抗原过程中具有重要作用，是T细胞免疫应答的关键组成。

CD3由γ、δ、ε和ζ四个不同的亚基组成，亚基相互作用组成CD3复合物，然后与T细胞受体的α、β链结合，构成完整的T细胞受体复合物（TCR-CD3），参与T细胞抗原识别、信号转导和发育调控。

关于TCR-CD3复合物组装及信号转导的结构基础，各国科学家一直都在努力尝试解析。直到2019年，我国科学家首次解析出人TCR-CD3复合物的高分辨率冷冻电镜结构。该复合物包含完整的胞外结构域和所有跨膜区域，结构显示其八聚体亚基比例是1:1:1:1，与生化研究结果一致。

TCR-CD3复合物结构（源自参考文献doi:10.1038/s41586-019-1537-0）

义翘神州多款产品助力本次研究，如无血清细胞培养基（SMM293-TII）、CD3抗体（13142-T16、10981-MM08）。

CD3复合物含有10个免疫受体酪氨酸基激活结构（ITAM），对抗原结合非常敏感。TCR-CD3复合物受到抗原刺激，CD3胞内区尾巴构象发生变化。PTK激酶磷酸化ITAM中的酪氨酸，产生具有SH2结构域的蛋白结合位点，进一步激活下游信号，引起T细胞增殖、迁移、细胞因子产生和效应功能。CD3与钙调蛋白、MAPK、NF-kB信号通路相关。

CD3双抗“黄金靶点”

作为免疫治疗领域的热点，CD3双特异性抗体的开发一直备受关注。据统计全球处于临床研究阶段的CD3-TAA双抗（TAA为肿瘤相关抗原）、三抗及四抗产品超过100个，涉及到的靶点有BCMA、CD19、CD20、EGFR、EpCAM、HER2等。CD3-TAA多特异性抗体的作用机制比较简单，如下图所示。

CD3-TAA多特异性抗体作用机制

（源自参考文献：doi:10.1038/s41416-020-01225-5）

CD3/CD20竞争激烈

CD3/CD20为目前竞争最为激烈的双抗靶点组合之一。FDA批准了三款CD3×CD20双抗上市，包括罗氏开发的2款：Glofitamab和Mosunetuzumab，及艾伯维的Epcoritamab。今年3月25日，FDA拒绝批准了再生元CD3/CD20双抗Odronextamab治疗复发性或转移性滤泡淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的上市。

【参考文献】

1.?AjitSingh,SundeeDeesandIqbalS.Grewal.OvercomingthechallengesassociatedwithCD3+T-cellredirectionincancer.BritishJournalofCancer,2021./10.1038/s41416-020-01225-5

2.DeDong,etal.StructuralbasisofassemblyofthehumanTcellreceptor–CD3complex.Nature,2019./10.1038/s4