4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的合成与应用研究进展.docx

4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的合成与应用争论进展

戴佳亮;高鹏飞;项文勤;陈明炎;张勇耀;徐卫国

【摘要】4,4-二氟乙酰乙酸乙酯可以在温存的条件下引入二氟甲基,环合形成各类杂环化合物,在医药、农药领域有着广泛的应用.介绍了4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的合成概况,并对其反响及应用进展了具体综述.

【期刊名称】《有机氟工业》

【年(卷),期】2023(000)001

【总页数】11页(P42-52)

【关键词】4,4-二氟乙酰乙酸乙酯;合成;应用

【作者】戴佳亮;高鹏飞;项文勤;陈明炎;张勇耀;徐卫国

【作者单位】浙江省化工争论院,浙江杭州310023;浙江省化工争论院,浙江杭州310023;浙江省化工争论院,浙江杭州310023;浙江省化工争论院,浙江杭州310023;浙江省化工争论院,浙江杭州310023;浙江省化工争论院,浙江杭州310023

【正文语种】中文

前言

4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，又名4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯，CAS号352-24-9，分子式C6H8F2O3，分子质量166.12，密度1.191g/cm3，沸点170.1℃(0.1MPa)，闪点55.7℃，蒸汽压198.65Pa(25℃)。以下简称二氟乙酰乙酸乙酯。

二氟乙酰乙酸乙酯的分子构造式见图1。

图14,4-二氟乙酰乙酸乙酯的分子构造式

二氟乙酰乙酸乙酯由于双酮基的存在，可以在温存的条件下较为简洁地环合形成吡唑、嘧啶、吡啶、噻唑等杂环衍生物，引入二氟甲基，合成各类药物中间体或原料药，在医药、农药领域应用广泛。

对二氟乙酰乙酸乙酯的制备方法作了简洁介绍，对近年来报道的有关二氟乙酰乙酸乙酯参与的各类反响及应用进展了具体综述。

二氟乙酰乙酸乙酯的制备

目前，有较多的专利报道了以二氟乙酸乙酯和乙酸乙酯在醇钠的作用下制备二氟乙酰乙酸乙酯，合成路线见式1。

美国Kingchem公司Wang等[1]公开的制备二氟乙酰乙酸乙酯的方法，具体步骤为：在氮气保护下，二氟乙酸乙酯124.1g(1.0mol)与乙酸乙酯176.2g(2.0mol)在室温下混合后，分批参与71.5g(1.05mol)乙醇钠，温度上升至40～55℃。将混合物加热到60～65℃保持2h，气相色谱(GC)检测原料转化率大于98%。浓缩除去乙醇和乙酸乙酯，沉淀出浅黄色固体，冷却至5～10℃，添加冷却的质量分数为10%的HCl水溶液至pH为1～3，参与二氯甲烷萃取，GC内标定量分析二氟乙酰乙酸乙酯产率为95%。

Wang等[2]公开的制备二氟乙酰乙酸乙酯方法，具体步骤为：在氮气保护下，乙酸乙酯176.2g(2.0mol)参与反响器内，冷却至10～20℃，逐份参与71.5g(1.05mol)乙醇钠，再添加124.1g(1.0mol)二氟乙酸乙酯，升温至60～65℃保持2h，GC检测原料转化率大于98%。将含有2,2-二氟乙酰乙酸乙酯的烯醇钠的反响混合物冷却至15℃以下，参与371g水，引入二氧化碳在原位产生碳酸，

使二氧化碳的压力保持在0.1MPa维持1～2h。释放压力后，滤去沉淀，用乙酸

乙酯萃取，浓缩得粗产物137.9g，产率83%。分馏纯化后得到二氟乙酰乙酸乙酯纯品127.9g，收率77%。

印度格伦马抑制药(Glenmarkpharmaceuticals)Gharat等[3-4]的专利中涉及了制备二氟乙酰乙酸乙酯的方法，具体步骤为：首先制备颖的乙醇钠溶液，1.11g(48.35mmol)金属钠溶于8mL乙醇中，转化完全后参与5g(40.29mmol)二氟乙酸乙酯和5mL乙酸乙酯。加热至65℃反响2h。以1M盐酸淬灭反响，调整

pH至6～7，用乙酸乙酯萃取有机相，洗涤枯燥浓缩得到5.5g二氟乙酰乙酸乙酯，不经纯化直接用于下一步反响。

美国礼来制药的Hughes等[5]报道了制备二氟乙酰乙酸乙酯的方法，具体步骤为：将7kg(300mol)金属钠分批投入至53.6kg乙醇中，并保持体系温度低于60℃，搅拌直至金属钠完全溶解。将混合物冷却至20～30℃，参与二氟乙酸乙酯的乙醇溶液(由34kg二氟乙酸乙酯和63kg乙醇配置而成)，加热至65℃，搅拌2h。

冷却至室温后参与质量分数为10%的HCl(含30kgHCl)至pH为6～7。用乙酸

乙酯萃取，经洗涤、分子筛枯燥后浓缩得到黄褐色油状物二氟乙酰乙酸乙酯33kg，产率73%，GC分析纯度96%。

二氟乙酰乙酸乙酯的应用

制备吡唑类化合物

应用于农