注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题模板.docVIP

注射剂无菌确保工艺研究和验证常见技术问题（一）

1、根据欧盟决议树要求，不能达成121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8残余概率法。请问，若产品能达成121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，一样，能达成10分钟，就不能选择8分钟，全部是F0≥8情况。

???答：从微生物杀灭数学模型可知，在初始污染相同情况下，灭菌F0值越大，无菌确保水平越高。所以，显然为降低产品残留微生物风险，尽可能选择高F0值是顺理成章。

???2、在产品质量稳定条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？

???答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达成F0值几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透情况，灭菌器内不一样部位产品实际取得F0值差异，不一样灭菌批次间产品F0差异等。应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小灭菌工艺。

???2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？?3、申报资料中灭菌条件为“101℃

???40min。?15min或116℃?2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件表示能够参考中国药典二部附录168灭菌法，121℃?2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃?2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃?答：暂不说灭菌条件为“101℃

???4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同灭菌方法是否适宜？

???答：同品种10ml、20ml注射剂，能够采取相同灭菌方法，但应进行热穿透试验，考察不一样体积样品热穿透是否有一致，同时考虑采取灭菌方法应能确保大致积产品无菌确保水平。

???5、选择最高无菌确保水平灭菌工艺，可能会和产品质量，如相关物质、稳定性等方面有冲突，怎样平衡这一矛盾？另外，国外上市是粉针剂，中国申报时是否还需要进行灭菌工艺选择研究？

???答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不一样灭菌条件下样品质量改变研究，选择灭菌工艺过程也是平衡无菌确保水平和（样品质量）理化指标过程，在产品有临床需求情况下，灭菌工艺选择应以其本身能达成最高无菌确保水平为标准。对国外上市粉针剂，中国申报时也应对其采取粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分不稳定，则能够采取和国外相同粉针剂；假如主药不是对热、对水分不稳定，则应依据主药性质选择无菌确保水平高剂型。

???6、最终灭菌工艺选择标准是首选F0≥12，而不是F0≥8；还是只要达成F0≥8即可？

???答：可参考欧盟灭菌工艺选择决议树。

???7、决议树中残余概率法是否亦优先选择

注射剂无菌确保工艺研究和验证常见技术问题（二）

11、在同一条大容量注射剂生产线上，假如有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如250ml,100ml）和不一样灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不一样）灭菌，那么在进行验证和再验证过程中，怎样进行热分布和热穿透验证设计？是否多种规格、多种灭菌条件均需分别进行验证？

???答：通常来说，多种规格、多种灭菌条件均需分别进行验证。

???不一样规格混合装载灭菌，除非能够确定很多相关内容，不然不推荐应用。

???12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中，进行热分布、热穿透验证时，假如柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时，找到冷点在3次验证中可能不一样，假如出现这种情况该怎样处理？

???答：通常来说，空载热分布冷点应该是在确定位置周围，不然就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引发。

???对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，100ml）冷点在产品几何中心和沿纵轴在产品底部，但需要验证确定。冷点定位在小容量注射剂中并不经典，因为溶液加热速率几乎和灭菌器相同。

???还有，容器方向也会影响冷点位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可分辨冷点。

???假如装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检验设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在不确定性。

???13、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上表现出意义有何不一样？

???答：两项试验全部是测量灭菌腔室温度分布情况，还不反应产品内温度和热效益情况，还不能直接反应产品灭菌效果。但腔室情况显然会影响产品内情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。采取这种试验关键目标是用尽可能少试验次数，尽可能地揭示客观情况。前道试验结果为后道试验提供信息。

???14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水输液瓶进行？

???答：满载热分布试验是用模拟样品进行。

???15、如验证时装载方法为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间是否需要验证？

???答：对于处于满载和半载之间装载方法，提议使用模拟产品填充使其达成