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细胞因子诱导的杀伤细胞治疗癌症的基础与临床

近年来，应用细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞）进行实体瘤治疗的临

床试验在国内外陆续开展，该疗法在临床治疗中表现出明显优于其他过继性免疫

治疗手段的强大优势，因而被越来越广泛地被应用到临床肿瘤的过继免疫治疗

中。CIK可作为单独的治疗方法，也可与外科手术、放疗、化疗结合进行综合治

疗。本文追踪国内外的研究进展，对CIK的来源及表型、活化及扩增、抗肿瘤

作用机制、CIK的临床应用、新的技术方法、副作用的处理、疗效评价等诸方面

作以简略介绍，对目前治疗当中存在的问题和发展方向等做了有益探索。

标签：细胞因子诱导的杀伤细胞；肿瘤；细胞免疫治疗

过继性细胞免疫治疗（adoptiveimmunotherapy，AIT）是指通过输注自身或

同种特异性或非特异性“抗肿瘤免疫效应细胞”直接杀伤肿瘤细胞或纠正机体低

下的细胞免疫功能来达到治疗肿瘤的目的。伴随细胞生物学，分子免疫学及生物

工程技术的发展及相互交叉渗透，细胞介导的过继免疫治疗发展迅速，已成为肿

瘤手术、放化疗后进行综合治疗的手段之一。有研究人员报道了具有高增殖能力

和高细胞毒性的多种细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkillcell，CIK），

由4种细胞因子活化，具有比淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）细胞更强的肿瘤

杀伤活性[1-3]。在血液系统疾病，恶性肿瘤临床治疗中表现出明显优于其他过继

性免疫治疗手段的强大优势，因而被越来越广泛地被应用到临床过继免疫治疗

中。目前国内外有关CIK细胞的研究日趋活跃，笔者仅就近年来国内外CIK细

胞治疗恶性肿瘤的基础和应用研究做以简要推介，期望对从事此领域的同行有所

借鉴及帮助。

1CIK的表型及膜标志

CIK细胞主要存在于外周血和肝脏，而以后者分布较多，外周血淋巴细胞中

可找到大量的CIK前体细胞。研究证实，CIK细胞是一种异质细胞，是一个混

合的细胞群体。CD3+CD56+细胞和CD3+CD8+细胞是其主要成分[4]。主要的效

应细胞是CD3+CD56+细胞。Negrin等[5]证明诱导扩增出来的CD3+CD56+细胞

来源于CD3+CD56T细胞，而不是CD3CD56+自然杀伤细胞或体内原来就存在

的CD3+CD56+细胞。虽然就单位细胞的细胞毒性而言最强的是CD3CD56+NK

细胞亚群，不过此亚群所占比例小（5×109个。为保证治疗效果，本治疗中心实

行更为严格的质控标准。输入前3d必须进行细菌、真菌和支原体检测、细胞表

型测定、MTT试验和体外杀伤活性等测定。活细胞必须占到全部培养细胞的99%

（活率）以上，每次输入细胞数量达到或超过2×109个，每个疗程达到或超过

（1.0～1.5）×1010个，以此确保治疗的安全性及有效性。

6.2抗肿瘤作用

CIK细胞对于微小残留白血病和白血病患者合并丙型肝炎的治疗具有良好

的疗效。德国洪堡（Humboldt）大学的Finke等对10例分别罹患肾癌、结直肠

癌、淋巴瘤的晚期肿瘤患者应用IL-2基因转染的CIK细胞，其中3例呈现静息

状态，1例淋巴瘤患者获得缓解。另有研究者报道了应用CIK细胞治疗63例肿

瘤患者的近期疗效，其中肝癌15例，胃癌14例，食管癌11例，肺癌6例，乳

腺癌5例，其他肿瘤12例；肿瘤分期为Ⅱ～Ⅳ期，结果显示CIK细胞对实体瘤

疗效显著，无毒副作用。CIK细胞对表达Pgp的肿瘤细胞具有有效的杀伤作用，

甚至对阿霉素耐药的K562细胞系比其亲代细胞对CIK细胞更敏感，CIK细胞的

这一特性使其在耐药肿瘤的治疗上具有明显的优势。前面提到的TG活化的CIK

细胞在随后开展的临床试验中治疗了5位放化疗失败的成年肿瘤患者，使这几名

患者的生存质量改善，平均生存期相应得到了提高[39]。

意大利学者Sangiolo[40]将2011年以前多家单位的临床试验治疗数据[41-48]

（包括肠癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、胃癌等）进行搜集、汇总，同时将患者

疾病进展状态、CIK细胞来源、副作用、临床疗效加以比较、分析，对这一疗法

的临床作用和有效性给予了充分认可和肯定。

目前国际上对生物治疗的作用和疗效已得到相当认可，各地区、各国家之间

的协作和交流日益增加，CIK治疗国际网站（