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最新：间充质干细胞在重症哮喘治疗中的机制

摘要

重症哮喘是哮喘防治的难点和重点。全球范围内，重症哮喘给社会和

家庭带来的负担愈发沉重。目前糖皮质激素仍然是治疗重症哮喘的主

要手段，但长期口服或全身糖皮质激素维持治疗可引发各种严重的不

良事件。因此寻找新的治疗措施，对于重症哮喘治疗而言具有重要意

义。近几年间充质干细胞因其免疫调节能力而成为治疗各种疾病的一

种新方式。研究发现间充质干细在治疗呼吸道疾病中也具有很好的应

用前景。本文就间充质干细胞治疗的机制以及其在重症哮喘的应用前

景展开重点讨论，为间充质干细胞下一步在重症哮喘中的临床应用提

供理论依据。

重症哮喘是哮喘防治的难点和重点。2017年《重症哮喘诊断与处理中

国专家共识》中将重症哮喘定义为：在过去的一年中，需要使用全球

哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能

够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制哮喘”［1］。我

国重症哮喘占哮喘患者7.1%，其中需采用GINA5级方案治疗的重症

难治性哮喘约占所有重症哮喘1/5［2］。重症哮喘每年直接的治疗费

用是常规哮喘患者10倍，消耗了50%以上的医疗资源［3］。目前

重症哮喘的主要治疗手段还是以糖皮质激素为主。而长期口服或全身

糖皮质激素维持治疗可引发各种严重的不良事件。因此，寻找新的治

疗措施，对这类患者的长期治疗和管理有重要的临床实践意义。近几

年研究发现间充质干细胞（mesenchymalstemcell，MSC）在治疗呼吸

道疾病中具有很好的应用前景。本文就MSC治疗机制及其在重症哮

喘中的应用前景作一综述，为今后MSC在重症哮喘临床中的应用提

供依据。

一、MSC概述

（一）MSC的标准和来源

半个世纪以来，MSC已成为实验细胞治疗中研究最深入的细胞类型。

国际细胞治疗学会规定，MSC的标准为：具有塑料黏附性；表面标

记为CD14-、CD19-、CD34-、CD45-、HLA-、DR-、CD73+、CD90+、

CD105+；具有三系分化能力，可分化成软骨细胞、成骨细胞和脂肪

细胞［4］。MSC最初分离自骨髓［5］，后来在脐带、脐血、脂肪，

羊水、甚至牙龈等组织中相继被发现［6］。骨髓间充质干细胞（bone

mesenchymalstemcell，BMSC）是临床试验中最常用的细胞，因为它

们容易标准化［7］。除了从组织中分离原代的MSC之外，利用细胞

工程的策略，从诱导多能干细胞（humaninducedpluripotentstemcell，

iPSC）中获取MSC成为MSC来源的重要策略。研究表明，iPSC获取

的MSC比MSC具有更好的细胞增殖能力、更长的寿命（超过50次

传代）和更少的细胞衰老［8］。在临床应用中，iPSC中获取的MSC

可能是一种更容易获得和接受的MSC的来源。

（二）MSC治疗的机制

MSC的治疗机制主要表现在两个方面：一是通过分化成不同的细胞

系来替代受损组织；二是通过免疫调节功能来调节免疫反应。免疫调

节功能则主要通过细胞间接触和相互作用，分泌可溶性因子和外泌体

来实现。

1.MSC的分化潜能：外源输入的MSC可以迁移到肺组织，在损伤部

位聚集，分化成特定的细胞［9］。MSC在体内可以分化成为Ⅰ和Ⅱ

型肺泡上皮细胞并参与组织再生修复［10］。然而当静脉输注MSC

时，由于低效的归巢，只有少数能最终到达目标组织［11］。这些少

数细胞且只有少部分细胞发生定植与分化［12］。越来越多的研究表

明，MSC对受损和患病组织的保护作用主要归功于其免疫调节功能，

而不是MSC的移植和分化。

2.MSC的免疫调节功能：MSC可通过细胞接触调节免疫反应。参与细

胞间相互作用的两个主要分子是共刺激分子程序性死亡配体1

（programmeddeathligand1，PDL1）和肿瘤坏死因子（tumornecrosis

factor，TNF）配体超家族成员6（FASL）［13］。MSC通过与细胞

表面分子和受体相互作用，直接调节各种免疫细胞的下游通路，影响

细胞增殖、效应物的产生和细胞存活。来自MSC的线粒体转移是细

胞接触调节形式的一种，是近几年研究的热点。线粒体转移可通过纳

米管、缝隙连接、微泡、细胞融合和分离线粒体发生转移发生［14,15,

16］。目前认为MSC可以将线粒体转