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受体酪氨酸激酶知多少：探索肿瘤靶向治疗的关键靶点

前言

截止到2023年底，FDA批准靶向蛋白激酶的治疗药物有80种，针对24种不同的激酶，

其中有43种靶向受体酪氨酸激酶（RTKs）。

那么，受体酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinases,RTKs）是什么呢？在肿瘤的发生发展

中起到哪些作用呢？RTK异常激活的机制有哪些呢？小分子抑制剂的发展情况如何？

本文将与大家共同进入受体酪氨酸激酶的世界，共同分享其与肿瘤的关系。

RTKs初相识：受体+激酶

蛋白激酶（ProteinKinases）是催化蛋白质磷酸化的酶，参与调控细胞生长、分化、凋亡

等关键细胞过程。在人体中已发现518种激酶（约50个家族），形成了错综交错的网络。

受体酪氨酸激酶（RTKs）属于蛋白激酶的一类。RTKs由三个部分组成：细胞外结构域（含

有配体结合位点）、跨膜区域（单次疏水α螺旋）及胞内结构域（具有酪氨酸蛋白激酶活性），

示意图如下。

人RTKs家族

（源自参考文献：doi10.5772/36012）

受体酪氨酸激酶由60多种跨膜蛋白亚型组成，是细胞因子、生长因子、激素和其他信号分

子的受体，包括EGFR家族、IGFR家族、TrkR家族、MCSFR家族、INSR家族、NGFR家

族、FGFR家族、VEGFR家族、HGFR家族等。

RTKs不仅是多种细胞因子、生长因子的受体，还具有将酪氨酸磷酸化的激酶活性。

正常生理过程中，RTKs的激活机制大致相同：配体（EGF、FGF、PDGF等）结合RTK胞

外结构域后，两个RTK分子首先在膜上发生二聚化。二聚化后，RTK蛋白构象发生改变，

ATP可以进入其中一个RTK的催化位点，并发挥激酶活性催化另一个RTK磷酸化。然后激

活MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT等信号通路，在细胞增殖、存活、迁移和血管生成等功

能中发挥重要作用。

RTKs持续激活：肿瘤发生

RTKs是正常细胞不可或缺的，其功能障碍与多种疾病有关。RTKs异常激活会破坏细胞生

长增殖与死亡之间的平衡，最终导致恶性肿瘤的发生、发展或转移，从而引发乳腺癌、肺癌

和结直肠癌等多种恶性肿瘤。

RTKs与肿瘤关系

（源自参考文献：doi10.1038/s41392-022-01168-8）

从图中我们可以看出，多种机制能够引起RTKs的异常激活，主要有4种：功能获得性突变、

基因组扩增、染色体重排和自分泌激活。在基因组扩增中包含一种特殊的激酶结构域重复

（KDD）。

RTK异常激活机制

1、功能获得性突变（GOF,gain-of-functionmutation）

RTK功能获得性突变导致下游信号转导异常，不受生理信号的调控。比如赋予细胞选择性

生长优势的“驱动突变”，有助于识别癌症发生，为靶向治疗提供潜在靶点。突变通常发生

在保守残基中，例如激酶激活环DFG基序和核苷酸结合袋周围。突变可能发生在RTK的激

酶区（KD），也可能在胞外域（ECD）、跨膜域（TMD）和膜外结构域（JMD）。

TKI的治疗效果与突变位点有关。比如在胶质母细胞瘤（GBM），EGFRECD发生三个错

义突变（P596L、G598V和A289V），与肺癌患者的EGFR突变存在差异，造成GBM患

者在接受EGFRTKI、厄洛替尼和吉非替尼治疗时临床结果令人失望。

2、过表达与基因组扩增（Amplification）

多种RTKs在多种癌症中过表达，如EGFR在GBM、肺癌、食管癌、甲状腺癌中过表达，

HER2在肺癌、乳腺癌、胃癌中过表达。过表达导致RTK局部浓度增加，造成调节机制失

衡。基因组扩增是导致RTKs过度表达的主要机制，除此之外还有转录/翻译增强、癌基因

病毒、正常调节机制脱轨等。

基因扩增的特点是基因组特定区域的拷贝数增加。人类癌症中报道的常见扩增激酶包括

EGFR、ERB2和MET等，其他如肺癌和乳腺癌中的FGFR1、乳腺癌和膀胱癌中的FGFR3、

乳腺癌和胃癌中的ERB4、结肠癌FLT3、黑色素瘤中KIT和GIST、GBM中的PDGFRA等。

3、染色体重排（Chromosomalrearrangements）

被发现的首个RTK融合是BCR-ABL，将9号染色体上编