阿帕替尼作为三线治疗转移性结直肠癌的回顾性研究.docxVIP

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阿帕替尼作为三线治疗转移性结直肠癌的回顾性研究

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【摘要】背景：mCRC患者经标准治疗失败后，可考虑使用瑞戈非尼。但瑞戈非尼在本研究期间尚未在中国获得批准。目的和方法：本研究旨在评估阿帕替尼作为一种新的口服靶向血管内皮生长因子受体2的抑制剂，在mCRC患者的三线治疗中的有效性和安全性。在这项回顾性研究中，所有患者都接受了阿帕替尼治疗，直至疾病进展（PD）、死亡、不可耐受的毒性反应。结果：选取25名我院在2017年01月至2018年06月期间使用阿帕替尼三线治疗的mCRC患者进行安全性和有效性的评估。5例(20%)部分缓解，11例(44%)病情稳定，9例(36%)PD。客观反应率和疾病控制率分别为20%(5/25)和64%(16/25)。阿帕替尼治疗后中位无进展生存率(PFS)和中位OS分别为4个月和10个月。最常见的3~4级不良反应是手足综合征、高血压和蛋白尿。结论：阿帕替尼作为治疗难治性mCRC的三线方案是有效的，且具有可管理的毒性。迫切需要进一步的前瞻性随机对照临床试验。

结直肠癌是当今最常见的恶性肿瘤之一，其发病率占全球女性恶性肿瘤第二位，占男性恶性肿瘤的第三位［1］。新诊断的患者中有20%出现转移，在II/III期接受了根治性手术治疗的患者中，仍有25%-30%将面临着5年内复发的风险［2］。二次手术或局部治疗只适用于严格挑选的寡转移的患者，大多数病人仍需要全身化疗。目前，以氟尿嘧啶为基础的治疗方案（5-Fu/亚叶酸钙+草酸铂和5-Fu/亚叶酸钙+伊立替康）联合生物靶向治疗，包括针对K-ras野生型患者的内皮生长因子受体（西妥西单抗或帕尼单抗）和血管内皮因子(VEGF)(贝伐珠单抗)在内的靶向药物已经成为一线和二线标准治疗方案。这些患者的总体生存率（OS）已经达到大约30个月［3-5］。但是，许多病人在接受二线或二线以上方案治疗之后仍会面临疾病进展（PD），对这部分患者，可供选择的三线治疗方案是有限的，其疗效一般是不令人满意的，因此针对这部分病人，迫切需要探索有效的治疗方法。

阿帕替尼是一种新型的小分子TKI，它通过高度选择性结合并抑制VEGFR-2［6］，竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥其强有力的抗肿瘤作用。在一项III期临床研究中，267例局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者随机分为安慰剂对照组和阿帕替尼组，结果显示，与安慰剂组相比，阿帕替尼组生长的中位PFS和OS均明显延长，（中位PFS，2.6个月vs1.8个月；中位OS，6.5个月vs4.7个月）［7］。2014年12月，中国国家食品药品监督管理局（CFDA）正式批准阿帕替尼作为晚期胃癌和胃食管结合部腺癌三线及三线以上的治疗。它在其他类型的癌症中也取得了令人满意的效果，包括非小细胞肺癌(NSCLC)［8］、乳腺癌［9-10］和肝细胞癌［11］等。临床前研究显示［6,12,13］，阿帕替尼对结直肠癌的抑瘤率为40%-81.2%，且疗效随剂量增加而提高［14,15］。但是，目前还没有详细的临床数据表明阿帕替尼对难治性mCRC疗效。此外，阿帕替尼与贝伐单抗有着相同的路径，通过对肿瘤血管生成的调控。然而,阿帕替尼在克服对贝伐单抗的抗性方面的功效是未知的。在这个回顾性研究中，我们旨在研究其在二线化疗失败的mCRC患者中的安全性及疗效。

1.资料与方法

1.1一般资料

在这个回顾性研究中，选取我院2017年01月至2018年06月，应用阿帕替尼治疗二线及二线以上治疗失败的25例晚期结直肠癌的患者。均有明确病理学诊断；必须接受过含有5-氟尿嘧啶为基础的方案化疗，联合或不联合靶向治疗；经影像学检查明确至少有1个可测量的病灶。ECOG评分0或1分。如果先前接受了其他的VEGFR-2TKIs治疗，则不能包括在内，但允许使用抗VEGF抗体(贝伐单抗)。纳入的病人必须接受阿帕替尼治疗至少一个月。

所有患者都被告知使用阿帕替尼为非标准方案，并在治疗前签署知情同意书。所有患者每日接受甲磺酸阿帕替尼口服，直至PD或出现不可接受的严重毒性作用。阿帕替尼的口服剂量为250毫克至500毫克，每日一次，具体剂量由医生根据病人实际的ECOG评分和并发症确定。当出现3~4级血液学毒性或非血液病毒性时，每日剂量可减少。治疗过程中出现的不良事件(AEs)根据通用不良事件术语标准3.0版进行评估。

1.2疗效评价与统计方法

中位随访时间为8个月，最终截止日期为2018年12月。根据实体肿瘤的疗效评估标准(1.1版)，每2至3个月或必要时进行一次CT扫描，直至PD。客观反应率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)，疾病控制率(DCR)是指