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肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化

南通大学附属医院消化内科毛振彪

肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速

增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果

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没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过1~2mm。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要

原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。与传统的抗

癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮

细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形

成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）

血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透Endostatin，所用药物剂

量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放

大效应，因为一个内皮细胞支持50~100个肿瘤细胞生长。

一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史

1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。

1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。1971年，

Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的

有效策略。1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤

维细胞生长因子。这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesisfactor）与血管

生成抑制因子（anti-angiogenesisfactor）的积极探索。贝伐单抗（Avastin）于2004

年2月获美国FDA批准用于临床。2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的

批准。自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。

二、肿瘤血管生成的调控

Folkman曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在血管生成开关机制，揭示了肿瘤微

血管形成的分子机制。在肿瘤生长的最初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表

型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表

型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。

肿瘤的血管生成及微环境的异常是由于局部微环境中促血管生成因子和血管生成抑制

因子之间的调节失衡。这一过程不仅涉及促血管生成因子分泌增加，而且内源性血管生成

抑制因子产生相应减少。血管生成因子包括：血管内皮细胞生长因子（VEGF）、酸性及碱

性成纤维细胞生长因子（aFGF，bFGF）、转化生长因子（TGF）、血小板衍生生长因子

（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、血管生成素（angiogenin）等；内源性血管生成抑制因

子主要包括：血管抑素（angiostatin）、内皮抑素（endostatin）、凝血酶敏感蛋白

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（TSP-1）、金属蛋白酶抑制剂（TIMP）、血小板因子4（PF4）、可溶性VEGF受体

（sFlt-1）、可溶性酪氨酸激酶受体（sTie-2）等。

VEGF/VEGFR通路是肿瘤血管生成的主要信号通路。血管内皮生长因子（Vascular