2022骨髓增生异常综合征免疫疗法的治疗进展(全文).pdf

2022骨髓增生异常综合征免疫疗法的治疗进展(全文)--第1页

2022骨髓增生异常综合征免疫疗法的治疗进展（全文）

免疫疗法已彻底改变晚期癌症的治疗模式，尤其是实体瘤和淋巴瘤。在特

定疾病亚群中，免疫疗法仍能使传统化疗失败的患者达到长期缓解。然而，

在包括骨髓增生异常综合征（MDS）在内的髓系恶性肿瘤中，免疫疗法的

治疗作用尚未明晰。由于移植物抗肿瘤效应，异基因造血干细胞移植

（allo-HSCT）仍是目前唯一可行的MDS治愈策略，这也说明增强肿瘤

免疫是MDS治疗探索的方向之一。但MDS复杂的异质性也给免疫治疗

方案的探索带来了挑战。丹娜法伯癌症研究所JacquelineS.Garcia教授

从免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物和靶向固有免疫通路小分子抑制剂

三个方面，介绍了MDS免疫疗法的最新进展。

免疫检查点抑制剂

肿瘤细胞能通过免疫抑制受体负性调节T细胞，进而逃避免疫监视。尽管

众多的早期试验已证实免疫检查点抑制剂，如PD-1、PD-L1和CTLA-4

抑制剂在MDS患者中是安全的，但免疫检查点抑制剂单一用药或联合用

药在未接受移植的MDS患者中，疗效是有限的。故在免疫原性仍存在问

题的MDS中，其他靶点最终被证明更有效。

靶向TIM3免疫检查点抑制剂

2022骨髓增生异常综合征免疫疗法的治疗进展(全文)--第1页

2022骨髓增生异常综合征免疫疗法的治疗进展(全文)--第2页

TIM3是调节先天性和适应性免疫的负性检查点，在白血病干细胞（LSC）

和原始细胞中异常表达，而在正常造血干细胞中不表达，故TIM3是潜在

的治疗靶点。高亲和力IgG4型抗TIM3抗体sabatolimab与TIM3结合，

导致LSC和原始细胞被吞噬杀伤。sabatolimab联合DNA甲基转移酶

（DNMT）抑制剂的1b期临床试验证实了该联合方案的安全性、较小免

疫毒性以及能达到持久缓解。毒性事件主要为血细胞减少和轻度胃肠道反

应，包括便秘和恶心。该试验结果显示，总缓解率（ORR）适中，其中完

全缓解（CR）率为20%以及伴血液学改善（HI）的骨髓CR率为12%，

缓解持续时间（DOR）较长（17.1个月；95%置信区间[CI]，6.7-未达到

[NR]）；伴TP53突变的MDS亚组也有很好的疗效，CR率为29%，伴

HI的骨髓CR率为14%，中位DOR为21.5个月。该试验还需更长时间

的随访，此外sabatolimab的随机临床试验（STIMULUS研究）正在进

行中，期待有更好的结果。

靶向CD47免疫检查点抑制剂

除T细胞外，巨噬细胞的检查点也是髓系肿瘤的探索方向。包括白血病原

始细胞在内的肿瘤细胞可通过CD47与SIRPα结合，逃避吞噬作用。急性

髓系白血病（AML）的LSC大量表达CD47，DNMT抑制剂——阿扎胞

苷能诱导白血病原始细胞表达促吞噬的信号分子。Magrolimab能靶向

CD47，是巨噬细胞的检查点抑制剂，具有相当强的临床活性，能导致血

管内溶血；Magrolimab能增强巨噬细胞对衰老血小板的清除能力，首次

2022骨髓增生异常综合征免疫疗法的治疗进展(全文)--第2页

20