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一、概述1
二、适用范围2
三、临床药理学试验2
(一)药代动力学试验2
(二)药效学试验3
(三)药物相互作用研究3
四、探索性临床试验4
五、确证性临床试验4
(一)试验人群5
(二)背景治疗6
(三)对照的选择6
(四)剂量选择7
(五)试验周期7
(六)有效性评价7
(七)安全性评价14
六、特殊人群试验15
主要参考文献17
一、概述
慢性心力衰竭(Chronicheartfailure,CHF)是多种原因
导致心脏结构和/或功能的异常改变,使心室收缩和/或舒张
功能发生障碍,从而引起的一组复杂的临床综合征,症状呈
慢性进展性,死亡率和再住院率较高。流行病学调查显示,
我国35岁及以上人群心力衰竭的患病率为1.38%,60~79岁人
群为3.09%,80岁及以上人群达到7.55%。根据对患者初次评
估左心室射血分数(Leftventricularejectionfraction,LVEF)
的水平,可分为射血分数降低(HFwithreducedEF,HFrEF,
LVEF≤40%)、射血分数轻度降低(HFwithmildlyreducedEF,
HFmrEF,40%<LVEF<50%)和射血分数保留(HFwith
preservedEF,HFpEF,LVEF≥50%)的心力衰竭。
目前,治疗慢性心衰的药物包括:1.有证据表明能降低
死亡和/或心衰住院风险的药物,如血管紧张素转化酶抑制
剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素受体拮
抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运
蛋白2抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等;2.用于缓解症
状和改善功能的药物,如利尿剂、洋地黄类和其它血管扩张
剂等。
1
二、适用范围
本指导原则旨在为治疗慢性心力衰竭药物的临床试验
提供技术建议,适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研
发。本指导原则主要讨论临床试验设计的重点关注内容。在
应用本指导原则时,还应同时参考国际人用药品注册技术协
调会(ICH)和其他国内已发布的相关技术指导原则。
本指导原则适用于治疗慢性心力衰竭药物的评价,仅代
表当前建议,将基于科学研究进展进一步更新。
三、临床药理学试验
(一)药代动力学试验
应在一定剂量范围内开展人体药代动力学试验,以明确
药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄特征,用于支持后续
临床给药方案。应开展剂型相关的生物利用度试验,为制剂
开发过程中处方优化或工艺变更等提供充分依据。对于口服
剂型,一般应选择一个合适的剂量进行食物影响试验,考察
食物对药物生物利用度的影响。
人体药代动力学试验一般首先在健康受试者中进行,以
减少疾病本身对结果判定的影响。考虑到心力衰竭患者中的
药物吸收、分布、代谢和排泄以及不同组织中的递送可能会
发生改变,需要在患者人群中进行药代动力学试验。
一般应通过物质平衡研究获得药物及其代谢产物在人
体的消除途径和程度等信息。
2
此外,开展适宜的人体药代动力学影响因素试验,可阐
明年龄、性别、种族等因素对药代动力学特征的影响。如已
有研究表明药物主要通过肝脏和/或肾脏消除,应在肝功能损
害和/或肾功能损害患者中开展药代动力学试验,以支持相应
患者的临床给药方案。
(二)药效学试验
药效学试验一般包括(基于作用机制及靶点)药物对血
流动力学参数(如每搏输出量、肺毛细血管楔压[PCWP])
和心率的影响以及对心脏电生理、靶器官的影响。
需要对不同严重程度心功能分级的慢性心力衰竭患者
进行研究(具体取决于目标适应症)。需要通过血流动力学
评估药物的药效作用。若非临床数据或同类靶点药物提示药
物对心脏电生理有影响,或药物作用机制涉及心脏电生理,
则应充分探索药物潜在的致心律失常作用。如药物对心肌耗
氧量以及冠状动脉血流有潜在影响,药效评价应包括相应的
研究。
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