利尿剂抵抗机制及处理课件.pptxVIP

心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿。利尿剂是心力衰竭治疗的基础用药，但有研究表明近25%～30%的心衰患者会发生利尿剂抵抗，尤其在中度或重度心衰患者，利尿剂抵抗的发生率更高，并且存在利尿剂抵抗的患者近期及远期死亡率均明显增高。

?指每日静脉呋塞米剂量≥80mg或相当于上述呋塞米的日剂量,但仍不能达到合适的尿量?指在适宜的剂量下,体质量减少不能达到每天0.5~1kg?急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象?在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态

在心衰中利尿剂抵抗的发生机制十分复杂，包括利尿剂吸收延迟、利尿剂分泌到肾小管的量减少、肾脏远曲小管内皮肥厚、肾功能恶化、心肾综合征的进展以及机体对内源性钠尿肽敏感性下降等

多因长期使用利尿剂导致容量降低，肾血流减少，肾功能下降，进而导致运送利尿药物的能力受损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强所致。

由于远端肾小管钠盐转运减弱和继发性高醛固酮血症，低钠血症通常伴有利尿作用下降。低钠血症可能是由于利尿剂的应用，尤其是噻嗪类，但更多的时候是由于严重心衰导致对渴感的刺激，并且非渗透性刺激血管加压素系统，使自由水的排出受损。当患者对控制水摄入依从性差时，这个问题尤为突出。心衰患者的低钠血症生存率低，并且是病情进展的标志。

大多数袢利尿剂（布美他尼除外，因为它是与血浆球蛋白结合）、噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋白的结合。这些利尿剂作用于管腔侧的分子靶向位置。因此，这些药物经肾小球滤过，并且通过近端小管离子共转运体分泌到肾小管官腔发挥作用。心衰病人常同时出现肝脏的缺血性和淤血性损害，进而引起肝脏合成蛋白的能力下降。同时可因为肠道淤血导致肠道吸收或摄入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足，导致低白蛋白血症可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性状态转化。此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合，从而阻止呋喃苯胺酸钠氯共同转运体的作用。肝硬化、肾病综合症及慢性肾病患者中，同时服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善利尿剂应答，但是并未获得心衰病人这方面研究的相关数据。

无论是否接受治疗，严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害。在肾功能衰竭时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受损，同时由于累积的有机离子协同转运体的竞争，近端小管运输系统（有机离子/Na＋-协同转运体）能力下降，襻利尿剂不得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。而襻利尿剂可通过肾脏的自身调节机制––管球反馈，导致肾功能下降。肾小球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出量的增加，继而引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降，最终导致排钠量减少。

服用短效利尿剂（如呋塞米）时，只要其在管腔液中的浓度足以抑制Na-K-2Cl协同转运体，即可产生利尿钠作用。6小时后尿液中呋塞米的浓度降至阈值以下，在随后的几天内将出现代偿性钠潴留，这种现象称为利尿后钠潴留。当肾小管液中襻利尿剂药物浓度低于治疗水平，会出现利尿后钠潴留或反跳。襻利尿剂给药的次数不合适可能导致大量利尿后的钠潴留，尤其未限制饮食中钠摄入的患者更常见。如果患者钠摄入量高，利尿后钠潴留作用就抵消了襻利尿剂利尿作用，从而导致利尿剂抵抗。

前列腺素具有扩张肾小球动脉、增加肾血流量、促进水钠排泄的重要作用。患者常因为基础心脏病需服用非甾体类抗炎药如阿司匹林，而其可抑制前列腺素的合成，减少肾脏血流，降低利尿剂在肾小管中的浓度，进而抑制利尿效应。

心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人高钠饮食，在给予呋塞米(静脉或口服)6～24h后钠盐的重吸收也会显著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。

研究认为襻利尿剂是阈药物，襻利尿剂只有超过阈剂量水平时才能达到治疗效果。而心衰患者阈剂量水平明显较健康人群高，药物动力学及药效学发生改变，而且在尿中的峰浓度降低及达峰时间延长，使利尿阈值升高和利尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。

指初始使用足量利尿剂即出现反应性下降。这与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)，减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。

严重心衰时，由于血管紧张素II和儿茶酚胺对近端小管的作用，刺激近端和远端小管对钠盐的重吸收，近端小管钠盐的被动重吸收和集合管醛固酮介导的钠的重吸收被易化，而且，对心房利尿钠肽的抵抗也加重了心衰时钠潴留。动物试验表明，长期给予襻利尿剂可导致远曲小管上皮细胞肥大和增生，使此部位钠的重吸收增加，减弱了利尿剂的作用，并导致剂量－反应曲线右移。人体也会出现类似的代偿机制，严重心衰患者在应用襻利尿剂时，近端小管钠盐重吸收增