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2022巨噬细胞与动脉粥样硬化心血管疾病的发生和发展（全文）

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球发病率和死亡率的主要

原因[1]。即使在大幅降低胆固醇后，血管炎症也被认为是导致动脉粥样硬

化血栓形成事件复发风险的重要因素，而巨噬细胞可能是残余炎症风险的

一个因素。由于动脉壁中含有载脂蛋白B（apoB）的脂蛋白的滞留，

ASCVD无法解决炎症反应[2-4]。血管脂质沉积物激活免疫系统，导致

先天性和适应性免疫细胞的局部积累，这有助于形成富含脂质的病变。斑

块可在任意数量的血管床中形成，ASCVD最常指冠状动脉疾病、外周动

脉疾病、脑血管疾病或主动脉粥样硬化。多年来，动脉粥样硬化病变生长

缓慢，最终阻碍血流并导致稳定型心绞痛或跛行的临床表现。然而，阻

塞性和非阻塞性病变也可能侵蚀或突然破裂，导致组织因子和血小板活化

的局部积聚，最终导致快速血栓性血管闭塞和危及生命的疾病，如心肌梗

死、中风、急性肢体缺血和心血管死亡。

巨噬细胞主要来源于循环单核细胞和局部增殖[5-8]，巨噬细胞数量在

动脉粥样硬化形成期间小鼠主动脉内增加高达20倍[9-10]。此外，有证

据表明血管平滑肌细胞可以分化为斑块巨噬细胞样状态[11-14]。单核细

胞募集到内膜空间是一个在生命早期发生的过程，初始阶段在不到一岁的

婴儿中很明显[15-16]，并且动脉粥样硬化斑块在青少年和年轻人中普遍

存在[17-19]。ASCVD是一种持续整个成年期的慢性炎症过程，对许多人

来说，最终导致严重的心脏不良事件。

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ASCVD的一个关键特征是动脉巨噬细胞摄取和积累脂蛋白，从而产

生泡沫细胞。泡沫细胞积聚有助于斑块脂质储存和持续斑块生长[10-20]。

巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子、趋化因子和产生活性氧和氮物质，有助

于维持局部炎症反应。此外，巨噬细胞与血管平滑肌细胞相互作用，通

过产生额外的促炎细胞因子和细胞外基质成分来放大炎症周期，进一步促

进脂蛋白的保留[21]。斑块巨噬细胞的迁移能力下降，阻碍炎症消退，促

进病变进展为复杂的易破裂斑块。此外，这种持续的炎症会驱动巨噬细胞

凋亡，在没有有效的胞吐作用的情况下，会导致碎片和凋亡细胞的积累，

从而促进动脉粥样硬化斑块中坏死核心的形成[22]。

巨噬细胞的一个决定性特征是它们的可塑性，这使它们能够对局部微

环境刺激产生量身定制的反应[23-26]。在炎症过程中，巨噬细胞可能在

伤口和组织修复过程中促进炎症或解决炎症[27]。经典模型巨噬细胞活化

定义了具有不同生理作用和活化剂的促炎和抗炎巨噬细胞。在最广泛的层

面上，巨噬细胞分为经典激活的M1或交替激活的M2[28]。在体外，

M1巨噬细胞极化响应于toll样受体配体、干扰素、病原体相关分子复

合物、脂多糖和脂蛋白。M1巨噬细胞主要由糖酵解推动[29]，M1巨噬

细胞有助于组织破坏并分泌促炎因子，包括高水平的白细胞介素（IL）-1

β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[30-31]。与其炎症表型一致，它们

表达促炎转录因子，包括核因子-κB和信号转导和转录激活因子（STAT）

-1。M2巨噬细胞处于光谱的另一端，具有脂肪酸氧化依赖性表型和抗炎

特性