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药品微生物;从“欣弗”事件说起;药品;学习目标;第一节药品生境特征;药物→生产工序→药品
药物/原料药：来源于动植物；通过基因重组或化学合成来获取
药品：由药物经生产加工后形成的具有一定剂型和功能主治的物质
剂型dosageform
在药品生产过程中，为适应诊断、治疗和预防疾病的需要而将药物制成的不同形式，是药品应用于临床的最终给药形式
口服给药剂型、口腔内给药剂型、注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、其他腔道或黏膜给药剂型(眼部、鼻黏膜、阴道);从微生物角度看，不同剂型和功能主治的药品生境特征可分为两大类型;第二节药品微生物的来源、种类及其卫生学意义;一、药品微生物污染的来源和种类;来源于水微生物
水源水、制水系统、储水装置、管道系统等
去离子水生产过程中的离子交换树脂微生物污染
纯净水生产过程中的反渗膜微生物污染
储水装置橡皮塞、塑料连接管等
来源于空气微生物
生产环境空气洁净度：通风不良、尘埃较多
来源于生产工序操作人员
未按要求适当防护或规范操作：皮肤、呼吸道或肠道内的微生物
来源于厂房设备和包装容器
药品生产产房或车间卫生不良、墙面陈旧腐蚀等制药机械设备未定期维修、保养和清洗消毒
包装容器不洁：使用前消毒不彻底、消毒后存放条件不符合卫生标准或放置时间过长等;药品微生物污染的来源与主要种类;二、不同种类药品的微生物污染;规定灭菌制剂的微生物污染;规定灭菌制剂的微生物污染;规定灭菌制剂的微生物污染;非无菌制剂的微生物污染;非无菌制剂的微生物污染;非无菌制剂的微生物污染;非无菌制剂的微生物污染;三、药品微生物污染的卫生学意义;药品变质的后果 失去药用价值
? 药品中活性物质被降解
出现有害的微生物代谢产物
内毒素或热原质
真菌毒素
危害用药者健康
? 药源性感染(drug-borneinfection)：全身性感染、局部感染
中毒或超敏等不良反应;第三节药品微生物检测与卫生标准;一、药品微生物污染的特殊性;二、药品微生物检测;1、无菌检查;1.1无菌检查的环境要求;1.2无菌检查方法;无菌检查的抽样
破坏性：检样，每批产品中随机抽取一定数量的单位产品随机抽样方法
百分数抽样法：按一定的百分比
固定抽样法：固定数量
综合抽样法
抽样量：以较少的样本量准确反映总体的质量
检查目的、要求、代表性、实际工作量、经济损失等 “批”
“检验数量”、“检验量”;“批”--均一性、代表性
– 灭菌制剂：同一灭菌器的产品;最终灭菌产品
抽取每一灭菌柜中经验证的可能存在灭菌不彻底的产品;无菌检查培养基的要求 培养基与培养条件
硫乙醇酸盐液体培养基：主要用于厌氧菌培养，也可用于需氧菌培养
胰酪大豆胨液体培养基：主要用于真菌和需氧菌培养 培养基的适用性检查
? 无菌性检查：随机抽取不少于5个，置规定温度培养14d
灵敏度检查：实验菌株传代次数不得超过5代，菌液浓度
100cfu/ml；2管+菌液，1管空白
无菌检查方法的适用性试验
验证所用检查方法，确认方法适合于该产品的的无菌检查;常用的无菌检查方法
薄膜过滤法：只要供试品性质允许
直接接种法：适用于无法用薄膜过滤法进行无菌检查的供试品
包括需氧菌、厌氧菌和真菌三类微生物的检查
根据药品种类不同，用无菌操作方法将一定量药品加入相应培养基按规定进行培养
若需使用表面活性剂、灭活剂、中和剂：证明有效性、对微生物无毒性;阳性对照试验
检查阳性对照菌在加入检样/供试品的培养基中能否生长验证检样中有无抑菌活性物质和试验条件是否符合要求阳性对照菌必须依据检样的特性进行选择
阳性对照菌培养72h内应生长良好，否则无菌检查试验无效
阴性对照试验
检查所用物品、培养基、溶剂或稀释剂是否处于无菌状态的试验取相应溶剂和(或)稀释液等与检样同法操作
阴性对照管内不得有细菌生长;无菌试验的培养及观察 培养条件与要求
硫乙醇酸盐液体培养基，30~35℃
硫乙醇酸盐液体培养基，20~25℃
胰酪大豆胨液体培养基，20~25℃
各培养物按规定温度连续培养14d，培养期间逐日观察并记录是否有菌生长;结果判断
– 阳性对照管应混浊并确定有菌生长;1.3无菌检查的局限性与规定灭菌药品的无菌保证;2、非无菌药品的微生物限度检查;2.1微生物计数法;计数方法
平板计数法：倾注培养法、表面涂布法薄膜过滤法
MPN：微生物污染量很小的药品、缺少选择性培养基的微生物
阴性对照：稀释液或玻璃器皿的冲洗液；判断试验全过程均处于无污染状况
阳性对照
培养
需氧菌总数：胰酪大豆胨琼脂培养基或胰酪大豆胨液体培养基；30~35℃，3d
霉菌及酵母菌总数：沙氏葡萄糖琼脂培养基；20~25℃，5d;结果判断
需氧菌总数：在胰酪大豆胨琼脂培养基上生长的总菌落数(包括真菌菌落数)；菌数报告选取平均菌落数300cfu的稀释级
霉菌和酵母菌总数
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