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第五章毒作用影响因素王取南化学物质与生物机体的交互作用Oncealivingorganismhasbeenexposedtoatoxicant,thecompoundmustgetintothebodyandtoitstargetsiteinanactiveforminordertocauseanadverseeffect.Adverseeffectdependsontheconcentrationofactivecompoundatthetargetsiteovertime.Thedose,route,durationandfrequencyofexposurecaninfluencethebiologicalresponsetoasingletoxicagent.

However,evenwhenthesefactorsarerigidlycontrolled,thereisstilllikelyagreatdealofvariationintheresponseofindividualmembersofapopulationtoaspecifictoxicagent.毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：①化学物因素②机体因素③环境因素④化学物的联合作用。化学物因素chemicalstructure构效关系（SARs）和定量构效关系（QuantitativeStructure-ActivityRelationship,QSARs）直链饱和烃的麻醉作用：

饱和脂肪烃多属低毒或微毒化学物

甲烷和乙烷是惰性气体

3－9个C：随着碳原子数的增多麻醉作用增强碳原子数相同时：

直链化合物毒性大于异构体

成环化合物毒性大于不成环化合物。

如麻醉作用——庚烷异庚烷；环戊烷＞戊烷。分子饱和度，一般碳原子数相同时不饱和键增加，其毒性增加.

如乙烷乙烯乙炔化学物因素physicochemicalproperty脂水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficients）大小：分子量，分散度挥发性：吸入中毒机会，其它途径会不同。血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）比重电离度和荷电性化学物因素例如：TCDD急性经口LD50（雌大鼠）仅为2,4,5-T的万分之一；其致胚胎毒性的剂量相当于2,4,5-T经口LD50（雌大鼠）的400万分之一。即使2,4,5-T中杂质TCDD含量低于0.5mg/kg，仍然影响其毒性。（早期对除草剂2,4,5-T中30mg/kg的TCDD，机体因素物种、品系及个体的遗传学差异

解剖、生理

代谢

修复能力宿主其他因素

健康状况

年龄

性别

营养条件解剖、生理的差异

BiologicalandPhysiologicalDifferencesamongMammalianSpeciesCommonlyUsedinToxicologicalInvestigationsandHumans代谢的差异DatabasesContainingInformationonHumanGeneticVariation修复能力的个体差异着色性干皮病是一种常染色体隐性遗传病，有DNA损伤的切除修复、光修复和复制后修复缺陷。纯合子十分罕见，杂合子较常见，发病率约1/300。对紫外线和某些化学物引起的DNA损伤敏感。可出现严重的皮肤灼伤、神经系统损伤，甚至皮肤癌高发。有报道着色性干皮病纯合子对致癌原作用的敏感性比正常人高100倍，杂合子比正常人高5倍。

除此外，较多见的修复缺陷综合征有共济失调性毛细血管扩张和先天性全血细胞减少症。人类非息肉性遗传性结肠癌（hereditarynonpolyposiscoloncancer，HNPCC）患者存在错配修复基因的遗传缺陷，如hmsh2，hmsh1，pms1和pms2的遗传缺陷，使癌潜伏期由正常人的20～30年缩短为3～5年。机体因素物种、品系及个体的遗传学差异

解剖、生理

代谢

修复能力宿主其他因素

健康状况

年龄

性别

营养条件健康状况疾病的损害和某种外源化学物作用的部位或方式相同时。一些遗传缺陷或遗传病，应特别注意其杂合子。肝、肾疾病会影响外源化学物吸收、分布、代谢与排泄。免疫状态对某些毒作用有直接影响。不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可能影响药物代谢和分布。

如感冒应激